Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение.............................................................. 4
Глава 1. Способы синтеза и биологические свойства 7,8-дизамещенных ксантинов (литературный обзор)........................................ 9
1.1. Синтез из 7- или 8-замещенных ксантинов........................ 9
1.2. Синтез реакциями 7,8-дизамещенных ксантинов..................... 18
1.3. Другие методы синтеза........................................... 26
1.4. Биологическая активность 7,8-дизамещенных ксантинов............ 31
Глава 2. Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина........................................................... 36
2.1. Синтез исходных соединений...................................... 36
2.2. Синтез и свойства 8-алкоксипроизводных теофиллина,
содержащих тиетановый цикл........................................... 41
2.2.1. Синтез и свойства 8-алкокси-7-(тиетанил-3)теофиллинов......... 41
2.2.2. Синтез и свойства 8-алкокси -7-(1-оксотиетанил-3)теофил-
линов................................................................ 44
2.2.3. Синтез и свойства 8-алкокси-7-(1,1-диоксотиетанил-3)геофил-
линов................................................................ 47
2.3. Синтез и свойства 8-аминопроизводных теофиллина, содержащих тиетановый цикл...................................................... 56
2.3.1. Реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл,
с ароматическими аминами............................................. 56
2.3.2. Реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл,
с алифатическими и циклическими аминами.............................. 61
2.3.3. Реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл,
с аминоуксусной кислотой............................................. 68
2.4. Реакции производных теофиллина с новыми
2
алкилирующими агентами.............................................. 84
2.4.1. Реакции 8-мсркаптотеофиллина с оксиранами.................... 84
2.4.2. Реакции 8-меркаитотеофиллина с 3-хлор-2-хлорметилпропеном-1. Синтез производных 7,9-диметил-3-метилен-3,4-дигидрогиазино[2,3-1]-ксантина.............................................................. 87
2.4.3. Реакции производных теофиллина с 3,3-бис(хлорметил)оксетаном, исследование реакционной способности полученных соединений............ 94
Глава 3. Экспериментальная часть.................................... 109
3.1. Синтез исходных соединений..................................... 109
3.2. Синтез 8-алкоксипроизводных теофиллина, содержащих
тиетановый цикл..................................................... 111
3.3. Синтез 8-аминопроизводных теофиллина, содержащих
тиетановый цикл..................................................... 114
3.4. Реакции производных теофиллина с новыми алкилирующими агентами............................................................. 124
Глава 4. Изучение биологической активности
исследуемых соединений.............................................. 130
4.1. Острая токсичность.............................................. 130
4.2. Спазмолитическая активность..................................... 131
4.3. Бронхолитическая активность.................................... 134
4.4. Противовоспалительная активность................................ 136
4.5. Гипотензивная активность....................................... 137
4.6. Противомикробная активность..................................... 138
Выводы.............................................................. 141
Литература.......................................................... 143
Приложение.......................................................... 160
3
реагируют в н-пропаноле или н-бутаноле в присутствии пиридина или триэтил-амина с образованием 7-р-оксиалкилпроизводных ксантина.
Синтез 7-р-цианоэтильных производных осуществлен кипячением 8-гало-ген-3-метилксантинов с избытком акрилонитрила и триэтиламина в н-бутаноле.
Как промежуточные продукты 7,8-дизамещенные ксантины получены при взаимодействии 8-замещениых ксантинов с бифункциональными реагентами. Основными факторами, определяющими строение и выход продуктов реакции, являются соотношение реагентов и длина углеродной цепочки алкилирую-щего агента.
Известно, что при взаимодействии теофиллина с дигалогепалкапами, ди-галогеналкенами, хлорангидридами дикарбоновых кислот, взятыми в недостатке по отношению к субстрату, получаются продукты, содержащие две «сшитые» по положению 7 молекулы теофиллина. Выход реакции прямо пропорционален длине углеродной цепочки [10].
8-Бромтеофиллин с 1,3-дибромпропаном образует 3 продукта реакции:
1,3-ди(8-бромтеофиллинил-7)пропан, 7-(3-бромпропил)-8-бром геофиллин и продукт его гидролиза [136] (схема 1.10).
Для дальнейших синтезов наибольший интерес представляет 7-(3-
Схема 1.10
15
бромпропил)-8-бромтеофиллин. С высоким выходом он получен авторами [124] методом межфазного катализа.
3-Метилксантин и его производные реагируют с дигалогенуглеводорода-ми аналогично теофиллииу [7]. Установлено, что «сшитые» по положению 7 молекулы ксантинового бицикла получаются при двукратном мольном избытке калиевой соли 8-бром-З-метилксантина, двойной избыток дигалогенпроизвод-ного реагента ведет к образованию 7-галогеналкилпроизводных 8-бром-З-метилксантина (схема 1.11).
Схема 1.11
Я = (СН2)п, п=2,3,4,5; СН2СН(ОН)СН2
7-р-Гидрокси-у-хлорпропилпроизводное 8-бром-З-метилксантина получено также встречным синтезом из 8-бром-З-метилксантина и эпихлоргидрина
[7]-
Реакции ацетилирования и фосфорилирования использовались для полу-
16