РОЗДІЛ 2
НАДЛИШОК ЗАЛІЗА І ХВОРОБИ ЛЮДИНИ
Хоча залізо є необхідним елементом для нормального розвитку і функціонування
організму, але водночас, його надлишок може призвести до ушкодження тканин,
зокрема, надлишкове накопичення заліза в організмі є характерним для ряду
патологічних станів людини (онкологічні захворювання, захворювання крові,
печінки, серця, гемохроматоз та інші) [4]. Відклади заліза в тканинах
внутрішніх органів можуть призводити до різного ступеню їх дисфункції.
Дотепер головним чином такі показники як концентрація заліза у сироватці чи в
плазмі крові та концентрація білку феритину в плазмі чи сироватці крові
використовуються для оцінки статусу заліза в організмі [[lii], [liii], 40].
Індекс ступеню насичення плазми/сироватки крові залізом (який в нормі
відповідає ступеню насичення трансферину залізом), вважають найбільш
інформативним для визначення забезпечення крові залізом і використовують як
критерій (ступінь насичення плазми крові залізом більший за 45%) для
фенотипічного скрінінгу пацієнтів з хворобою перевантаження залізом [[liv],
[lv], [lvi]]. Вважають, що підвищення вмісту білку феритину також є індикатором
надлишкового депонування заліза в тканинах.
2.1. Сучасні уявлення про механізми ураження тканин при надлишку заліза
Механізми, за якими надлишок заліза викликає ушкодження тканин, не є достатньо
вивченими. Відомо, що при надлишку заліза в організмі прискорюються процеси
пероксидного окислення, спостерігається дисфункція мітохондрій та лізосом.
Досліди по моделюванню перевантаження організма залізом, що проводилися на
мишах та щурах, показали, що перевантаження залізом має біохімічні та
гістологічні прояви схожі з первинним гемохроматозом людини [[lvii]].
2.1.1. Залізо та пероксидне окислення ліпідів. Відомо, що залізо є
каталізатором процесів вільнорадикального окислення [[lviii], [lix]]. Процеси
вільнорадикального окислення інтенсифікуються при надлишку заліза, що
призводить, зокрема, до надлишкового накопичення пероксидів ліпідів при
надлишку лабільного заліза в організмі [[lx]]. Надлишок пероксидів впливає на
конформацію мітохондріальних пор і активність важливих мітохондріальних
ферментів.
Ще одним механізмом ураження тканин може бути каталіз процесів
вільнорадикального окислення в локальних магнітних полях [[lxi]] у тканинах,
збагачених на залізо, враховуючи унікальне магнітне упорядкування заліза в ядрі
феритину (динамічно усереднений антиферомагнітний стан з надмірним спіном
[[lxii]]). Надзвичайно чутливими до окислювального ураження є тканини мозку,
внаслідок високих рівнів окислювального метаболізму, вмісту ненасичених жирних
кислот і низької активності антиоксидантних ферментів порівняно з іншими
тканинами організму [[lxiii], [lxiv]]. При надлишку депонованого заліза,
нейротоксин 6-гідроксидопамін вивільняє залізо, тобто також стимулює процес
пероксидного окислення [[lxv]], і ураження тканин.
2.1.2. Залізо і порушення структури ДНК. Залізо грає важливу роль в порушенні
структури ядерної і мітохондріальної ДНК [[lxvi]]. Показано, що утворення
комплексу залізо – ДНК є необхідною умовою ураження, субстратами якого є ДНК та
мітохондрії [[lxvii]]. Мітохондрії – це єдині органели з автономним геномом, і
ураження мітохондріальної ДНК є основною мішенню генотоксичних процесів
[[lxviii]].
Ураження мітохондріальної ДНК призводить до необоротнього дефіциту
залізо-сірчаних білків мітохондріального електрон-транспортного ланцюга,
внаслідок утворення нитрозильних комплексів заліза з залізо-сірчаними білками,
та відбувається інактивація мітохондріального транспорту електронів [[lxix]].
Це призводить до зсуву у напрямку примітивного типу енергопродукції -
гліколитичного типу обміну, що є характерним для пухлинних клітин [[lxx]].
2.1.3. Залізо і проліферація та апоптоз клітин. Нові дані свідчать, що вміст
лабільного заліза є одним з суттєвих факторів регуляції співвідношення процесів
проліферації і апоптозу клітин [[lxxi], [lxxii]]. В залежності від концентрації
заліза змінюється експресія генів (р53, WAF1, GADD45), що керують проліферацією
і апоптозом клітин. Наприклад, інкубація клітин з хелаторами заліза, але не з
їх комплексами з залізом, призводить до суттевого оборотного підсилення
експресії WAF1, GADD45, але не mdm-2 mРНК, підвищенню долі клітин в G0/G1 фазі
клітинного циклу і зсуву у напрямку апоптоза, а не проліферації клітин.
2.1.4. Залізо і радіаційне ураження тканин. Відомо, що лабільне залізо та його
комплекси з ДНК підсилюють радіаційне ураження клітин [[lxxiii]]. Підвищення
концентрації депонованого заліза при перевантаженні ним організму також є
фактором ризику ще більш небезпечного ураження тканин, зокрема при хіміотерапії
онкологічних хворих чи дії підвищеного рівня радіації [[lxxiv]]. У такому разі
в основі негативного ефекту лежить підсилення радіаційно-хімічних процесів у
середовищі, наповненому високодисперсним матеріалом із значною густиною, яким є
біологічна тканина, збагачена на залізо у складі неорганічного "ядра" білка, що
його депонує – феритину (гемосидерину).
2.2. Роль заліза в онкогенезі. Епідеміологічні та експериментальні дослідження
Залізо є важливим елементом для росту клітин. В той же час, гіпоферемія, що
розвивається при деяких інфекціях і неоплазіях розглядається як захисна реакція
організму [[lxxv], [lxxvi]]. Наприклад, гіпоферемія спостерігається при
карціномах [[lxxvii]], меланомах, раку кровоутворюючих тканин [[lxxviii]].
Позбавлення заліза запобігає розвитку раку.
Залізо необхідне для синтезу ДНК як кофактор рибонуклеотидредуктази, ключового
ферменту синтезу ДНК і регулятора проліфера
- Київ+380960830922