РОЗДІЛ 2
Синтез похідних тіазоло- і тіазинобензімідазолів з використанням
реакцій ЕВЦ (результати дослідження та їх обговорення)
Для вивчення впливу згаданих в літературному огляді факторів на хемо- і регіоселективність циклоутворення в реакціях електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації були досліджені модельні реакції на прикладах бромування і йодування 2-алкенілтіозаміщених бензімідазолу, піримідин-6(1Н)-ону, 1,2,4-триазин-5(2Н)-ону. Такий вибір субстратів з нашої точки зору був оптимальним, оскільки основність цих гетероциклів змінюється в такому порядку:
бензімідазол > піримідин-6(1H)-он > 1,2,4-триазин-5(2Н)-он.
Що стосується основності атомів азоту в молекулі бензімідазолу, через швидкий обмін водню між ними, стан молекули є виродженим і встановити який з атомів азоту приймає участь в замиканні кільця в реакціях ЕВЦ стає неможливим. Теоретично це мусив би бути третинний атом азоту.
Ситуацію можна прояснити, якщо використати модельну сполуку із замісником у бензольному кільці бензімідазолу. Для цього ми синтезували модельні сполуки 5-етокси-2-алкенілтіозаміщені бензімідазоли і дослідили для них реакції електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації.
Наступними об'єктами нашого дослідження були 2-алкенілтіопіримідин-6(1Н)-они, в молекулах яких атом азоту N(3) є більш основний ніж атом азоту N(1) піримідинового кільця.
І накінець, ми дослідили також реакції ЕВЦ за участю 2-алкенілтіо-1,2,4-триазин-5(2Н)-онів, молекули яких містили три, а в амінозаміщених - чотири атоми азоту.
Для оцінки основності атомів азоту використано спорідненість атомів азоту до протонування, розрахунки якої проводилися в напівемпіричному наближенні РМ3. Отримані значення відносної спорідненості (ВС) гетероциклів ще раз підтвердили, що основність азоту у вибраних гетероциклах знижується (схема 2.1).
Схема 2.1.
Для вивчення регіоселективності конкурентного утворення п'яти або шестичленних гетероциклів ми синтезували субстрати з такими алкенільними замісниками: алільний, металільний, цинамільний та 3-метил-2-бутенільний, які дали б можливість зробити, спираючись на теоретичну модель правила Марковнікова, однозначну оцінку селективності цих процесів.
Більш глибокому з'ясуванню цього питання також сприяло встановлення відмінностей в напрямках бромування і йодування ненасичених субстратів, оскільки часто-густо механізми галогенування сполук з кратними вуглець-вуглецевими зв'язками різні - для брому більш характерним є ступінчастий, а для йоду - синхронний. Синхронний механізм йодування ненасичених сполук сприяє більш високій селективності йодування.
Проаналізуємо одержані нами результати експериментального дослідження перелічених вище питань.
2.1. Галогенування заміщених 2-алкенілтіобензімідазолів
Метою нашого дослідження є вивчення напрямку галогенування 2-алкенілтіобензімідазолів в залежності від природи галогену, будови алкенільного радикалу і наявності замісників в гетероароматичному фрагменті.
Для з'ясування поставлених питань було синтезовано серію модельних сполук 1-6, молекули яких містили в 2-ому положенні заміщені алкенільні радикали, а також у деяких сполуках у 5-ому положенні бензімідазольного кільця - етоксильну групу. Вивчено бромування цих сполук в оцтовій кислоті і хлороформі та йодування в етанолі і хлороформі. Слід зазначити, що при йодуванні сполук 1-6 у згаданих розчинниках, утворюються тільки продукти циклізації - 3-йодметил-9Н-2,3-дигідротіазоло[3,2-b]бензімідазолій трийодиди або 3-йод-10Н-2,3,4-тригідротіазино[3,2-b]бензімідазолій трийодиди, які при обробці йодидом натрію в ацетоні були переведені в цільові йодиди (схема 2.1.1).
Будова продуктів йодування 7б-12б ґрунтується на даних ЯМР 1Н спектроскопії й елементного аналізу.
Схема 2.1.1
При йодуванні сполук 3, 4 замикання кільця проходить за участю атома N(3) бензімідазольного циклу. При цьому утворюються п'ятичленні гетероцикли, які характеризуються наявністю двох протоновмістних груп CH2 і CH2I. Так, протони метиленової групи дають дублет при 3.92-3.98 м.д., або ж мультиплет при 3.92 м.д. у випадках, коли R3 ? H, протони групи СН2I - мультиплет в області 4.10-4.21 м.д., а СН-група тіазолідинового ядра дає мультиплет в області 5.01-5.21 м.д. Для продуктів йодування 7б-10б, що містять шестичленний цикл, характерні сигнали протонів метиленової групи СН2 при 3.23-4.09 м.д., і групи СНІ, які для цих гетероциклів спостерігаються при 4.78-5.67 м.д. Слід відзначити, що сигнали 3-х протонів фенільного кільця для сполук 9б, 10б і 4-х протонів для 7б, 8б, 11б проявляються у вигляді двох дублетів і мультиплету і характеризують хемоселективність процесу циклоутворення, що приводить до утворення одного ізомеру.
Вплив будови алкенільних радикалів у сполуках 1-6 на селективність замикання п'яти- або шестичленних гетероциклів у реакціях йодування задовільно можна пояснити в рамках теоретичних уявлень правила Марковнікова.
Наші дослідження показали, що на відміну від йодування сполук 1-6, їх бромування протікає менш однозначно. Субстрати, що містять у 5-ому положенні бензімідазольного кільця замісник - етоксильну групу, при бромуванні утворюють продукти заміщення - триброміди 3-бромметил-7-бром-6-етокси-3-R-9Н-2,3-дигідротіазоло[2,3-b]бензімідазолію, які при дії слабкої основи перетворюються в цільові броміди 11а, 12а, що містять атом брому в положенні 7 бензімідазольного фрагмента (схема 2.1.2).
Схема 2.1.2
Виходи сполук 11а, 12а є дещо меншими в порівнянні з виходами бромідів 7а, 8а і становлять 70-74 %.
Встановлено, що