РАЗДЕЛ 2. ОКСИМЫ 2-АМИНОБЕНЗОФЕНОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
2.1. Синтез оксимов 5-замещенных 2-аминобензофенонов
Вопросы синтеза, структурных особенностей, химических и биологических свойств оксимов различных классов освещены за последние годы в ряде обзорных работ [167-171]. Широкое распространение получили исследования различных видов биологической активности оксимов диарилкетонов (противовирусной [172], антитромботической [173], антиаллергентной [174]).
Оксимы 5-замещенных 2-аминобензофенонов являются удобными прекурсорами при получении хиназолинов, бенздиазепинов [175-178] и азотистых макрогетероциклов [70]. Известно, что арилгидразоны, семикарбазоны 5-замещенных 2-аминобензофенонов и гетероциклы, получаемые на их основе, наряду с психотропными свойствами обладают также выраженным антитромботическим действием и ингибируют агрегацию тромбоцитов в плазме крови крыс [179]. В некоторых случаях син-изомеры проявляли более высокую антиагрегационную активность, чем анти-изомеры.
Исходные 5-замещенные 2-аминобензофеноны 2.1-2.3 нами синтезированы по описанным методикам [180] ацилированием п-бром-анилина, п-толуидина и п-нитроанилина хлористым бензоилом в присут-ствии ZnCl2, с последующим кислотным гидролизом промежуточных продуктов (схема 2.1):
Взаимодействием 2-аминобензофенонов 2.1-2.5 с сульфатом гидро-ксиламина в присутствии NaOH нами получены син- и анти-изомеры оксимов 5-замещенных 2-аминобензофенонов 1.49, 2.6а,б-2.9а,б, 2.10 по аналогии с методами, описанными в работах [176, 181] (табл. 2.1). Синтез анти-изомеров оксимов 2.6б-2.9б, 2.10 был также осуществлён исходя из соответствующих син-изомеров 1.49, 2.6а-2.9а через 6-замещенные 4-фенилхиназолин-3-оксиды 2.11-2.15 или через 6-замещенные 1,2-дигидро-2,2-диметил-4-фенилхиназолин-3-оксиды 2.16-2.20 (табл. 2.2) [182, 183] (схема 2.2):
Взаимодействием 5-метил-2-N,N'-диметиламинобензофенона с сульфа-том гидроксиламина в присутствии HCl получен син-изомер оксима 5-метил-2-N,N'-диметиламинобензофенона.
Нами установлено [184], что получение анти-изомеров оксимов 5-замещенных 2-аминобензофенонов (по методу Б) менее предпочтительно по сравнению с методом А, вследствие более низких выходов целевых продуктов.
2.2. Синтез ацильных производных оксимов 5-замещенных
2-аминобензофенонов
С целью получения промежуточных веществ для синтеза 16-членных дибензодиоксатетраазамакрогетероциклов типа 1.46, а также их 18-членных циклогомологов, нами были изучены реакции ацилирования син-изомеров оксимов 5-замещенных 2-аминобензофенонов хлорацетилхлоридом и ?-хлорпропионилхлоридом.
Установлено, что ацилированием син-изомера оксима 5-метил-2-аминобензофенона 2.6а хлорацетилхлоридом может быть получена смесь соответствующих диацильных производных (2.21а,б). Ацилирование син-изомеров оксимов 5-замещенных 2-аминобензофенонов 1.49, 2.6а-2.9а хлорацетилхлоридом в условиях реакции Шоттен-Баумана приводит к образованию соответствующих 2-хлорацетиламинопроизводных 1.45, 2.22-2.25 (табл. 2.3) (схема 2.3) [185].
Нами было установлено [186], что при ацилировании соединений 1.49, 2.6а, 2.7а и 2.26 ?-хлорпропионилхлоридом в среде 1,4-диоксана образуется смесь син-(2.27а-2.29а) и анти-(2.27б-2.29б, 2.30) изомеров ?-хлорпро-пионилоксииминов 5-замещенных 2-(?-хлорпропионил)аминобензофенонов, как при избытке ацилирующего агента, так и при эквимолярном соотношении субстрата и реагента (табл. 2.4) (схема 2.4):
На примере 2.6б изучено ацилирование анти-изомеров оксимов 2-аминобензофенонов. Установлено, что в данном случае также идёт образование смеси изомеров 2.27а,б.
2.3. Структура оксимов 5-замещенных 2-аминобензофенонов,
их ацильных производных и хиназолин-3-оксидов
Строение соединений 1.45, 1.49, 2.6а,б-2.9а,б, 2.10-2.20, 2.21а,б, 2.22-2.25, 2.27а,б-2.29а,б, 2.30 подтверждено методами ИК, УФ спектроскопии, масс-спектрометрии (табл. 2.5-2.8), а также данными РСА соединений 2.11, 2.12, 2.16, 2.27б.
Результаты изучения ИК спектров син- и анти-изомеров оксимов 2-аминобензофенонов при различных концентрациях указывают на наличие ассоциированных форм этих веществ. При снижении концентрации изомеров оксимов бензофенонов от 2 . 10-2 до 6,25 . 10-4 моль/л интенсивность полосы поглощения OH-группы в области 3550-3560 см-1 уменьшается и появляется ещё одна полоса в области 3585-3590 см-1. Интегральная интенсивность этой полосы возрастает по мере уменьшения концентрации. Наблюдаемые изменения, по-видимому, связаны с тем, что при высоких концентрациях молекулы как син-, так и анти-изомеров оксимов ассоциированы за счёт водородных связей между гидроксильными группами. Полоса поглощения при 3550-3560 см-1 соответствует валентным колебаниям связанных гидроксильных групп. При уменьшении концентрации раствора доля ассоциированных молекул снижается в результате разрыва водородных связей и в спектрах появляется дополнительная полоса при 3585-3590 см-1, соответствующая валентным колебаниям свободных гидроксильных групп. Аналогичная картина наблюдается в спектрах модельного соединения - син-изомера оксима 5-метил-2-N,N'-диметиламинобензофенона при различных концентрациях. Это свидетельствует о том, что аминогруппа оксимов 2-аминобензофенонов в образовании ассоциатов не участвует.
Как было показано ранее [187], в молекулах анти-изомеров существует внутримолекулярная водородная связь между атомом водорода аминогруппы и иминным атомом азота. С учётом этих данных ассоциаты син- и анти-изомеров оксимов 2-аминобензофенонов могут быть представлены следующим образом (схема 2.5):
В УФ спектрах син- и анти-изомеров оксимов 1.49, 2.6а,б-2.9а,б, 2.10 наблюдается характерный батахромный сдвиг длинноволнового максимума анти-изомеров в длинноволновую область на 7-33 нм относительно аналогичного максимума син-изомеров оксимов. Это свидетельствует о большей планарности молекул анти-изомеров оксимов бензофенонов по сравнению с син-изомерами.
Ниже в качестве примера приведены спектры поглощения син-(2.6а) и анти-(2.6
- Київ+380960830922