РАЗДЕЛ 2.
ПОЛУЧЕНИЕ АМИНОВ С НЕСКОЛЬКИМИ КАРКАСНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ
Из данных обзора (разд. 1) становится ясной высокая и разнообразная
биологическая активность аминов с бициклическими углеродными каркасами, в том
числе аминов ряда норборнена и ряда норборнана. В обзоре литературы показано,
что основным видом фармакологического действия каркасных аминов является
противовирусная активность, в обзоре продемонстрирована возможность модификации
биологического действия соединений за счет изменения химического окружения
атомов азота.
Данные обзора позволяют отметить единственный известный источник [73],
описывающий синтез амина с двумя бициклическими каркасами и получение
биологически активных соединений на его основе. Осознавая важность исследований
для оценки вклада полярного (стереоэлектронного) и стерического факторов в
протекании реакций образования аминов с несколькими каркасными фрагментами и их
функционализацию, мы осуществили синтезы соединений с несколькими углеродными
каркасами. Синтез аминов проведен по известной схеме, использованной ранее
неоднократно при получении аминов с одним углеродным каркасом [78, 80, 75, 77].
Схема включает получение амидов на основе достаточно доступных базовых аминов и
карбоновых кислот с каркасными фрагментами и последующую трансформацию амидов в
амины их восстановлением алюмогидридом лития. Настоящая работа включает три
подраздела, в которых описан синтез аминов различных типов — с двумя
бициклическими углеродными каркасами (разд. 2.2), с бициклическими и
адамантановыми (разд. 2.3) и только адамантановыми каркасами (разд. 2.4).
2.1. Синтез базовых аминов с би-, три- и тетрациклическими углеродными
каркасами
В различных разделах настоящего исследования изучены производные базовых
аминов, относящихся к группам би-, три- и тетрациклических соединений.
Поскольку большая часть этих соединений (2.1-2.6) использована в виде
стереохимически однородных форм, мы приводим в данном подразделе описание
получения каркасных аминов данной группы.
В группу ненасыщенных аминов вошли экзо- и
эндо-5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-ены (2.1, 2.2), синтез которых описан в
работах [33, 51] и отражен в приведенной ниже схеме:
Ключевым моментом синтеза стереохимически однородных аминов (2.1, 2.2) является
выделение стереоизомерных экзо- и эндо-нитрилов (2.12, 2.13), полученных в
результате диенового синтеза циклопентадиена с акрилонитрилом. Разделение
нитрилов достигнуто в соответствии с литературными данными [33, 51] методом
ректификации. Стереоизомерные бициклические нитрилы трансформированы в амины
(2.1, 2.2) действием алюмогидрида лития в кипящем абсолютном эфире.
Амин (2.3) получали на основе аддукта (2.14) циклопентадиена с акролеином,
имеющего преимущественно эндо-конфигурацию [87, 88], альдегид вводили в
конденсацию с нитрометаном в щелочной среде с последующим восстановлением
непредельного нитросоединения (2.15) алюмогидридом лития. Приведенная реакция
безусловно интересна тем, что в ней достигнута хемоселективная трансформация
двух из трех непредельных фрагментов молекулы с полным сохранением напряженной
двойной связи. Возможности функционализации амина (2.3), отличающегося от амина
(2.2) длиной метиленовой цепочки в периферийной области цикла, изучены ранее по
отношению к некоторым электрофильным агентам [88].
Единственный в группе вторичный трициклический амин (2.4) с эндо-ориентацией
алкиламинных заместителей получали восстановлением имида (2.18) алюмогидридом
лития в кипящем эфире. Имид синтезировали аммонолизом ангидрида
бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-эндо,эндо-5,6-дикарбоновой (эндиковой) кислоты (2.16) с
последующим превращением амидокислоты (2.17) в имид (2.18) обычным методом –
кипячением в растворе ледяной уксусной кислоты [163].
Тетрациклический амин (2.5) синтезировали восстановлением алюмогидридом лития
эндо-4-цианотетрацикло[6.2.1.13,6.02,7]додец-9-ена (2.19), полученного реакцией
Дильса-Альдера стереохимически однородного бициклического эндо-нитрила (2.13)
со второй молекулой циклопентадиена [46]. В работе [48] приведен анализ (С.И.
Оковитый) поверхности потенциальной энергии (ППЭ) реакции диенового синтеза
(приближение В3LYP/6-31 G(d)) и показана предпочтительность эндо-,
экзо-сочленения и анти-ориентации метиленовых мостиков бициклических фрагментов
тетрациклического аддукта (2.19). Геометрия и конформационные свойства
тетрациклического амина (2.5) изучены методом ММХ [48].
Получение эпоксидного соединения (2.6) проводили по следующей схеме [37, 38].
Эпоксинитрил (2.20) получали эпоксидированием нитрила (2.12) действием
пероксифталевой кислоты (ПФК) в момент образования из фталевого ангидрида и
30%-ного водного раствора пероксида водорода. Синтез соединения (2.6) завершали
хемоселективным восстановлением нитрильной группы соединения (2.20) с
сохранением эпоксидного цикла, разработанным ранее и обсужденным с привлечением
квантово-химических исследований [37]. Атака алюмогидрида лития по одному из
двух электрофильных центров (нитрильной группе) определяется вкладом
стерического фактора, а именно пространственными препятствиями атаке нуклеофила
по электрофильным центрам эпоксидного фрагмента по механизму SN2 из тыловой
(эндо-) области норборнанового каркаса [80].
2-(1?-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан (2.7) в виде индивидуального эндо-изомера
был впервые получен Карменди и испытан в качестве антивирусного средства [126].
Позднее Г.И. Даниленко с сотр. показали, что разнообразные соли амина также
являются активными противовирусными агентами [150]. Предоставленный нам Г.И.
Даниленко (ИОХ
- Київ+380960830922