РАЗДЕЛ 2
СИНТЕЗ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ 4-АЗАТРИЦИКЛО[5.2.1.02,6-эндо]ДЕЦ-8-ЕНА И N-АМИНО-4-АЗАТРИЦИКЛО[5.2.1.02,6-эндо]ДЕЦ-8-ЕН-3,5-ДИОНА
2.1. Объекты и задачи исследования
Из литературного обзора (разд. 1) следует, что органические производные гидразина находят широкое применение в медицине в качестве фармакологических агентов, обладающих противотуберкулезным, противораковым, противолучевым, антидепресcантным, психотерапевтическим и другими видами биологического действия [44, 45, 77]. Среди них найдены регуляторы и стимуляторы роста растений [54], гербициды [78-81].
На фоне обширной группы гидразидов алифатических и ароматических кислот, а также продуктов гидразинолиза ангидридов дикарбоновых кислот (малеиновой, янтарной, фталевой), аналогичные производные бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-эндо-5,эндо-6-дикарбоновой (эндиковой) кислоты изучены недостаточно. В обзоре показаны существенные различия условий и продуктов реакций эндикового ангидрида (2.1) с аминами и гидразинами [55]; реакции ангидрида (2.1) с обширной группой алкил-, арил- и гетериламинов протекают в бензоле при комнатной температуре с образованием амидокислот, последние могут быть превращены в карбоксимиды при кипячении в растворе ледяной уксусной кислоты. Взаимодействие эндикового ангидрида с алкил-, арилгидразинами в мягких условиях приводит, в отличие от реакций с аминами, к образованию имидных форм. Гидразидокислоты-интермедиаты удается выделить лишь в редких случаях [55]. Нуждается в решении вопрос о структуре продукта взаимодействия эндикового ангидрида с незамещенным гидразином, требовали дальнейшего исследования малоизученный трициклический амин 4-азатрицикло[5.2.1.02,6-эндо]дец-8-ен и его N-аминопроизводное.
Объектами настоящего исследования явились продукты превращения эндикового ангидрида (2.1), включающие каркасы со структурами 4-азатрицикло[5.2.1.02,6-эндо]дец-8-ен-3,5-диона (2.2) и 4-азатрицикло[5.2.1.02,6-эндо]дец-8-ена (2.3, 2.4).
В перечень задач исследования, описанного в данном разделе, входили следующие:
1. Получение с помощью различных методик и установление структуры продукта гидразинолиза эндикового ангидрида, превращение его в гидразин (2.3).
2. Изучение реакционной способности соединений (2.2, 2.3) по отношению к разнообразным электрофильным реагентам.
3. Изучение не исследованного ранее ацилирования амина (2.4) и установление причин существенных различий спектров ЯМР 1Н бензоильных и арилсульфонильных производных амина (2.4) с использованием конформационного анализа.
2.2. Синтез и структура N-амино-4-азатрицикло[5.2.1.02,6-эндо]дец-8-ен-3,5-диона
Хотя реакции незамещенного гидразина с эндиковым ангидридом изучали с начала 70-х годов прошлого века, полученные данные оказались противоречивыми. Действительно, продукту реакции и его аналогам в работах [47, 48] приписана структура 1,2,3,4-тетрагидро-5,8-метанофталазина (2.5). С другой стороны, Аугустин и Рейнеманн, подтвердив возможность образования замещенных азинов на основе малеинового и фталевого ангидридов, приписали гидразиду эндикового ангидрида структуру аминоимида (2.2) [49]. Оба взгляда позднее получили дополнительные подтверждения [50-53], однако строгие доказательства структуры продукта гидразинолиза ангидрида эндиковой кислоты отсутствовали до настоящего момента.
Для установления структуры продукта взаимодействия ангидрида (2.1) с гидразингидратом мы провели предварительную оценку теплот образования и напряженности альтернативных структур (2.2, 2.5) методом молекулярной механики (ММХ). Результаты расчета свидетельствуют о существенной энергетической предпочтительности структуры пятичленного имида (2.2) - значения теплот образования структур (2.2, 2.5) составляют соответственно -74.88 и -69.00 ккал/моль, значения энергий напряжения 17.2 и 22.5 ккал/моль. Структуру (2.2) характеризует повышенное угловое напряжение (напряжение Байера), меньшее значение торсионного напряжения и вандерваальсовых отталкиваний.
Проведен гидразинолиз ангидрида (2.1) с использованием двух известных методик, приводящих соответственно к получению соединений (2.2, 2.5) (нагревание смеси эндикового ангидрида с 25%-ным водным раствором гидразина в спирте [49] и пятичасовое кипячение в спирте эквимольных количеств эндикового ангидрида и 80%-ного водного раствора гидразингидрата [47]), а также методики, использованной ранее при взаимодействии эндикового ангидрида с монозамещенными гидразинами - на холоду в бензольном растворе [55]. При этом во всех опытах с выходом соответственно 94.3, 91.0 и 92.5% выделены идентичные продукты с одинаковыми ИК-спектрами и спектрами ЯМР 1Н и 13С. В ИК-спектрах продуктов содержатся полосы (3338 и 3222 см-1), соответствующие колебаниям группы NH2 [82, 83], полосы колебаний карбонильных групп имидного фрагмента (1767 и 1700 см-1), а также полоса в области 724 см-1, относящаяся к колебаниям напряженной двойной связи бициклического каркаса [84] (рис. В.2.1).
В табл. 2.1 приведены значения химических сдвигов ядер 1Н и 13С полученного продукта совместно с результатами квантово-химического расчета этих величин для альтернативных структур (2.2 и 2.5) с помощью неэмпирического метода GIAO-B3LYP/6-311++G**//B3LYP/6.31G* [85-87].
Таблица 2.1
Константы экранирования и химические сдвиги для структур (2.2) и (2.5), рассчитанные с помощью метода GIAO-B3LYP/6-311++G**//B3LYP/ 6.31G* NMR и параметры уравнения линейной регрессии вида ?эксп.=а•?расч.+b.
ЯдроХимический сдвиг, ?, м.д.Эксперимент-альные данные, ?, м.д.Параметры уравнения линейной регрессии
?эксп.=а•?расч.+b
2.2
2.52.22.51Н1, 73.293.563.33r = 0995,
a = 0.29,
b = 0.90r = 0965,
a = 0.60,
b = 0.758, 96.346.556.042, 62.953.073.2210s1.671.531.7010a1.381.261.49NH4.445.674.0913С1, 752.956.544.9r = 0999,
a = - 7.59,
b = 1.01r = 0993,
a = - 8.97,
b = 1.048, 9144.2146.5134.72, 651.348.944.41057.454.252.2C=O178.2168.6175.0 Данные табл. 2.1 существенно обле
- Київ+380960830922