РОЗДІЛ 2
СИНТЕЗ АЛКІЛОВИХ, АЛКІЛФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИХ І КАРБОЦИКЛІЧНИХ S-ЕСТЕРІВ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ ТІОСУЛЬФОКИСЛОТ
Гетероциклічні сполуки - один із найважливіших з практичної точки зору класів органічних сполук. Вони широко поширені в природі і відіграють важливу роль в таких ключових процесах життєдіяльності як дихання, фотосинтез, робота ферментативного апарату та передача спадкових ознак.
Серед гетероциклів, що зустрічаються як в природних речовинах, так і лікарських препаратах, вагому роль відіграють нітрогеновмісні гетероциклічні системи - потенційні донори NO. Одним із способів, що дозволяє розширити коло гетероциклічних сполук, є функціоналізація гетероциклічних субстратів шляхом введення біологічно активної групи, зокрема тіосульфогрупи.
2.1. Синтез S-естерів 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти.
Хіноксалінони проявляють широкий спектр біологічної активності, зокрема, відомими є їх антидіабетичні, протипухлинні і противірусні ефекти, в тому числі і їх дія проти ретровірусів таких як ВІЛ [238, 292]. Відомо, що 1,4-дигідро-(1Н,4Н)-хіноксалін-2,3-діони є антагоністами рецепторів N-метил-D-аспартату, а також, як наприклад, сполуки (2.1-2.4) - конкурентними антагоністами ?-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонатних рецепторів, завдяки чому вони належать до невеликої групи сполук, що проявляють ефект при різних патофізіологічних станах, таких як загальна і фокальна ішемія, епілепсія, розсіяний склероз, хвороби Паркінсона і Альцгеймера [242-245, 255, 256].
Хіноксалінони є важливими структурами для створення нових лікарських субстанцій завдяки спорідненості до бенздіазепінів, проте, вони мало досліджені внаслідок обмежених способів їх синтезу. Обмеженими є також відомості про сульфуровмісні похідні хіноксалінонів.
З метою створення комбінаторних бібліотек, сконцентрованих на сульфуровмісних похідних хіноксалінонів, нами вперше здійснено синтез алкілових, алкілфункціоналізованих і карбоциклічних S-естерів 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти.
Ключовими сполуками для синтезу вище згаданих тіосульфоестерів є солі лужних металів 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти, які були одержані рядом наступних перетворень:
1,4-Дигідро-(1Н,4Н)-хіноксалін-2,3-діон отримували за відомою методикою - конденсацією о-фенілендіаміну з оксалатною кислотою в присутності хлоридної кислоти [293].
Сульфохлорування 1,4-дигідро-(1Н,4Н)-хіноксалін-2,3-діону проводили в п'ятикратному надлишку хлорсульфонової кислоти при температурі -5-0°С з подальшим нагріванням сульфомаси до температури 60°С. 2,3-Діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-сульфонілхлорид (2.5) одержано з виходом 85%.
Окисно-відновна взаємодія сульфохлориду (2.5) з розчином натрій сульфіду або насиченим розчином калій гідросульфіду відбувається з утворенням відповідних тіосульфонатів у вигляді сполук (2.6а.б), які завдяки лактим-лактамній таутомерії були перетворені в натрієву або калієву солі 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (2.7а,б).
Підкисленням тіосульфонатів (2.6а,б; 2.7а,б) хлоридною або оцтовою кислотами виділено досить стійку 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоту (2.8), яка розчинна при нагріванні у воді та кристалізується із водного розчину у вигляді голчатих кристалів.
Будова кислоти (2.8) підтверджена даними елементного аналізу, ІЧ,
1Н ЯМР (додаток А, рис. А.1) та мас-хроматоспектроскопій (додаток А, рис.А.2). Мас-спектрометрична поведінка 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (2.8) вказує на утворення нестійкого аніон-радикалу (молекулярний іон) - відносна інтенсивність його піку не перевищує 5%. Початковий розпад даної тіосульфокислоти свідчить про елімінування молекули сульфуру, тому основний пік масового іону 225(100)[М-S]+.
Температурні межі стійкості 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (2.8) встановлено методом термогравіметричного (ТГА) і диференціальнотермічного (ДТА) аналізів в динамічному режимі. В результаті досліджень встановлено, що дана кислота розкладається при нагріванні вище 180°С. При тривалому нагріванні її водного розчину при рН=1 вище 900С 2,3-діоксо-1,4-дигідрохіноксалін-6-тіосульфокислота розкладається з виділенням сульфуру.
Для одержання калієвої солі 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (2.7б) необхідним є використання свіжоприготованого насиченого розчину калій гідросульфіду, що є малодоступним, тому нами досліджено альтернативні шляхи синтезу солі (2.7б).
Відновленням сульфохлориду (2.5) натрій сульфітом в лужному середовищі з подальшим підкисленням одержано 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-сульфінову кислоту, яку кип'ятінням з сульфуром в лужному середовищі переведено в калієву сіль 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (2.7б) з виходом 80%.
Тіосульфонат (2.7б) було синтезовано також реакцією обміну при взаємодії тіосульфокислоти (2.8) з калій карбонатом.
Калієва сіль 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (2.7б) була використана для приготування срібної солі 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (2.7в) дією невеликого надлишку аргентум нітрату на водний розчин тіосульфонату (2.7б).
Взаємодією 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (2.8) з амоній гідроксидом отримано амонійну сіль 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (2.7г) з виходом 85%.
Солі лужних металів і амонію 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (2.7а,б,г) є розчинними у воді, малорозчинними у спиртах і нерозчинними в інших органічних розчинниках. Срібна сіль 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (2.7в) нерозчинна у воді і органічних розчинниках, але розчиняється в водному амоніаку. Характеристики отриманих тіосульфонатів (2.7а-г) наведені у таблиці 2.1.
Будова натрієвої солі 2,3-діоксо-1,2,3,