РАЗДЕЛ 2
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛ-4,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ. СИНТЕЗ КСАНТИНОВ В УСЛОВИЯХ РЕАКЦИИ КУРЦИУСА
Все имеющиеся в литературе сведения о реакциях гетероциклизации в ряду производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты ограничены несколькими примерами использования диэфиров и диамидов имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты в синтезе имидазо[4,5-d]пиридазинов [132] и производных ксантинов в условиях реакции Гофмана [112] и Лоссена [118]
Несмотря на очевидные перспективы, амидогидразиды имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты не рассматривались ранее в качестве исходных соединений для получения на их основе аннелированных бициклических гетероциклов, фрагментарно включающих имидазольные ядра, поэтому изучение химических превращений амидогидразидов, включая возможные реакции гетероциклизации, стало предметом нашего исследования.
Синтез исходных амидоэфиров имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты
(2.6 - 2.7, 2.11 - 2.18, 2.20, 2.21) осуществлялся по известной схеме, действием на диэтиловый эфир диимидазодикетопиперазина (2.1) двух эквивалентов первичного или вторичного амина в кипящем безводном хлороформе (схема 2.1). При использовании метил и циклогексиламина (2.5, 2.19) эту реакцию проводили в диоксане без нагрева смеси. Время реакции с участием ароматических аминов заметно сокращается в присутствии каталитических количеств триэтиламина.
Учитывая слабую нуклеофильность нитроанилинов, в синтезе соответствующих анилидоэфиров (2.8-2.10) в качестве исходных соединений лучше использовать дианилиды дикетопиперазинов (2.2-2.4), которые способны к раскрытию дикетопиперазинового цикла при повышенной температуре под действием этанола в присутствии триэтиламина (схема 2.1).
2.5, 2.22 R1=H, R2=CH3. 2.6, 2.23 R1=H, R2=Ph. 2.7, 2.24 R1=H, R2=CH2Ph. 2.11, 2.28 R1=H, R2=o-CH3C6H4. 2.12, 2.29 R1=H, R2=m-CH3C6H4. 2.13, 22.30 R1=H, R2=p-CH3C6H4. 2.14, 2.31 R1=H, R2=o-CH3OC6H4. 2.15, 2.32 R1=H, R2=m-CH3OC6H4. 2.16, 2.33 R1=H, R2=p-CH3OC6H4. 2.17, 2.34 R1=H, R2=p-ClC6H4. 2.18, 2.35 R1=H, R2=p-BrC6H4. 2.19, 2.36 R1=H, R2=циклогексил. 2.20, 2.37 R1R2=пиперидин. 2.21, 2.38 R1R2=морфолин. 2.25 R1=H, R2=o-NO2C6H4. 2.26 R1=H, R2=m-NO2C6H4. 2.27 R1=H, R2=p-NO2C6H4.
Схема 2.1
Амидогидразиды имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.22-2.38) получены нами либо гидразинолизом амидоэфиров имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.5-2.7, 2.11-2.21), либо превращением диамидов диимидазодикетопиперазинов (2.2-2.4) под действием гидразин-гидрата в одну стадию.
Масс-спектры соединений 2.5-2.38 характеризуются достаточно интенсивными пиками молекулярных ионов (Iотн.=40-70%), которые элиминируют фрагменты заместителей в четвёртом и пятом положениях имидазольного кольца. В случае амидоэфиров имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.5-2.21) это фрагменты C2H4O (M+-44), C2H5O (M+-45), C2H6O (M+-46) и M+-ArNH2. В случае амидогидразидов имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.22-2.38) из молекулярных ионов под электронным ударом отщепляются фрагменты NH2NH? (M+-31) и RNH2 (R=Alk или Ar).
В масс-спектрах амидогидразидов имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, содержащих фрагменты циклических аминов 2.37-2.38, помимо отрыва от молекулярных ионов радикала NH2NH? (M+-31) наблюдается процессы, связанные с деструкцией циклоалкильного заместителя.
В целом для масс-спектров соединений 2.5-2.38 характерно образование дочернего иона m/z 121, который присутствует в масс-спектрах всех рассматриваемых производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.
В ПМР-спектрах амидоэфиров 2.5-2.21 присутствуют сигналы протонов этильной группы в виде квартета CH2-группы (4,35-4,55 м.д.) и триплета CH3-группы в интервале 1,30-1,50 м.д. Кроме этого ПМР-спектры анилидоэфиров 2.5-2.21 характеризуются наличием сигналов СН имидазольного и ароматических протонов в интервале 7,0-8,0 м.д. При этом характер мультиплета определяется о-, м-, п-положением заместителя в ароматическом кольце, а его сдвиг в слабое или сильное поле характером заместителя.
Помимо указанных сигналов в ПМР-спектрах, снятых в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-d6) с добавкой CCl4 регистрируются полосы резонанса протона имидазола (NH) при 13,4-13,5 м.д. и амидного в области 11,5-12,1 м.д. (рис. 2.1).
а)
б)
Рис. 2.1. а) ПМР-спектр 4-(4?-метилфенил) аминокарбонил-5-этоксикарбонил-имидазола (2.13), ДМСО-d6.
б) ПМР-спектр 4-(2?-метилфенил) аминокарбонил-5-этоксикарбонилимидазола (2.11), ДМСО-d6.
Характерной особенностью ПМР-спектров амидогидразидов (2.22-2.38) является удвоение, или в ряде случаев уширение сигналов, что может свидетельствовать о существовании в растворе двух прототропных изомеров, образование которых обусловлено медленным обменом протона между атомами азота в первом и третьем положениях имидазольного цикла. Соотношение изомеров по данным ПМР-спектроcкопии для соединений 2.22-2.38 в среднем составляет 5:8.
В ИК спектрах соединений 2.5-2.21 присутствуют интенсивные полосы валентных колебаний связи >С=O сложноэфирных и амидных групп в области 1710-1650 см-1, полосы валентных колебаний >C=C< и >C=N- связей в ароматических и гетероароматических циклах при 1590-1630 см-1. Широкая полоса в интервале 2500-3450 см-1 характеризует ассоциированные >NH???N< группы (KBr).
ИК спектры амидогидразидов имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.22-2.38) во многом подобны таковым для амидоэфиров имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2.5-2.21) с той лишь разницей, что полосы валентных колебаний карбонильных групп проявляются при более низких значениях волновых чисел 1665-1630 см-1.
Известно, что реакция Курциуса использовалась ранее для синтеза производных пурина исходя из 5,6-дизамещённых пиримидинов [134], но до настоящего времени, для синтеза пуринов на основе производных имидазола не применялась.
При обработке амидогидразидов 2.22-2.36 NaNO2 в ледяной уксусной кислоте с хорошими выходами были получены соответствующие ацилазиды 2.39-2.53 (схема 2.2).
Схема 2.2
Из литературы [135] известно, что ацилазиды, использу