РАЗДЕЛ 2
ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВЫЕ СИСТЕМЫ
Наличие в молекулах 3(5)-амино-5(3)-метил(арил)пиразолов, неэквивалентных эндоциклических реакционных центров - атомов азота N1Н-N2-
N1-N2Н и углерода С4 - создает возможность для образования в реакциях с карбонильными 1,3-биэлектрофилами гетероциклических систем двух типов: пиразоло[3,4-b]пиридиновых и пиразоло[1,5-а]пиримидиновых. При этом, в зависимости от условий проведения процессов и дифференциации электронных свойств электрофильных центров атаки в карбонильных компонентах реакции, продуктами могут быть как индивидуальные соединения, так и смеси изомеров. Однако для разработки методов синтеза азолоазинов как потенциальных биологически активных соединений приоритетным является отбор многокомпонентных региоселективных циклоконденсаций, которые приводят к индивидуальным веществам, и одновременно, благодаря широкому набору электрофилов, в них участвующих, обеспечивают необходимое разнообразие заместителей в базовой структуре. Из анализа литературных источников, представленного в предыдущем разделе, следует, что высокоселективным является взаимодействие 3-аминопиразола и его 5-замещенных производных с ?-цианхалконами [150], завершающиеся образованием пиразоло[3,4-b]пиридиновых, а с 3-диметиламиноакрилонитрилом [85], метоксиметиленизопропилиденмалонатом [72], гидрохлоридами оснований Манниха [128,149] и ?,?-непредельными кетонами [144] - пиразоло[1,5-а]пиримидиновых систем.
В этой связи наше внимание привлекли не исследованные ранее реакции 3-амино-5-метил(арил)пиразолов с уксусным, ароматическими (гетероароматическими) альдегидами, 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом (кислотой Мельдрума), алифатическими кетонами и циклоалканонами, а также их возможными синтетическими эквивалентами - арил(гетерил)метиленпроизводными или соответствующими аддуктами Михаэля, - приводящие к пиразоло[3,4-b]пиридинам.
2.1. Синтез и химические свойства тетрагидро-3-метил(арил)-4-метил(арил-, гетерил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-онов
Реакции ?-аминоазолов с 5-алкил- и арилметиленпроизводными кислоты Мельдрума, аддуктами Михаэля на ее основе, а также трехкомпонентные конденсации с участием их синтетических предшественников - альдегидов, кетонов и изопропилиденметиленмалоната - заслуживают подробного изучения в связи с многообразием интермедиатов (кетенов, амидов, енаминонов и др.), которые генерирует как сама кислота, так и ее производные в зависимости от условий проведения процесса [92-94,97]. В то же время, рост реакционной способности электрофильных компонентов конденсации может привести к образованию смесей продуктов вследствие потери селективности взаимодействия. Однако при кипячении в метаноле, ДМФА, нитро- или бромбензоле эквимольных количеств аминопиразола 1, альдегидов 5б-о и диоксандиона 6 в течение
3-5 мин, а также без нагревания в ацетонитриле (без катализатора и в присутствии l-пролина) в течение 2 ч получены частично гидрированные 3-метил-4-арилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-оны 7б-о. Синтез 3,4-диарилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-онов 8б,в,д, 9б,в, 10б,в,д осуществлен конденсацией аминов 2-4 с соответствующими ароматическими альдегидами в метаноле или ДМФА в течение 15-25 мин. Сопоставление времени реакций и выходов целевых соединений (табл. 2.1) позволяет расположить аминопиразолы в следующий ряд по возрастанию реакционной способности: 4<3?2<1.
При использовании в качестве одного из компонентов конденсации коричного альдегида 5п продолжительность кипячения в ДМФА с амином 1 составила 1 ч, и в результате был получен пиразоло[3,4-b]пиридин-6-он 7п с более низким, чем вышеописанные продукты, выходом. Увеличение времени кипячения существенным образом не влияло на выход соединения 7п, а приводило только к накоплению в реакционной смеси смолистых веществ, из которых удалось выделить незначительные количества азометина 16п и пиразоло[3,4-b]пиридин-6-она 17. Продукт циклизации на основе пара-нитрокоричного альдегида 5р синтезировать в аналогичных условиях не удалось. Отмечено лишь избыточное смолообразование. Присутствие исходного альдегида в реакционной смеси установлено хроматографически, а азометин 16р и пиразоло[3,4-b]пиридин-6-он 17 были выделены и охарактеризованы. Следует также отметить, что все попытки в различных условиях превратить азометины 16п,р в пиразолопиридины или пиримидины оказались безуспешными. При продолжительном кипячении в 2-пропаноле (катализ РуН) происходил гидролиз и окисление альдегида до соответствующей коричной кислоты, а в среде ДМФА возвращались исходные азометины с примесью смолистых веществ.
R: 1,7,16 Ме, 2,8 С6Н5, 3,9 4-Me-C6H4, 4,10 4-NO2-C6H4,
5,7-16 R1: а Ме, б C6H5, в 4-Cl-C6H4, г 4-F-C6H4, д 4-Me-C6H4, е 4-MeO-C6H4,
ж 4-(Me)2N-C6H4, з 4-NO2-C6H4, и 1-C10H7, к 2-C10H7, л 2-F-C6H4, м 2-NO2-C6H4,
н 3-Cl-C6H4, о 3-NO2-C6H4, п C6H5-CH=CH-, р 4-NO2-C6H4-CH=CH-, с 2-фурил,
т 2-(4-метилфурил), у 2-тиенил, ф 1,5-диметилпиразол-4-ил, х 3-пиридил
Трехкомпонентные конденсации амина 1, гетероциклических альдегидов 5с-х и диоксандиона 6 проведены в мягких условиях в среде метанола без нагревания в течение 2 ч. В реакциях с участием тиофенового 5у и никотинового 5х альдегидов выделены промежуточные гетерилметиленпроизводные 14у,х, образующиеся в результате конденсации Кневенагеля. При взаимодействии с амином 1 в условиях, описанных выше, эти вещества, а также аддукты Михаэля 15б,в [271] давали частично гидрированные пиразолопиридоны 7б,в,у,х. 3,4-Диметилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-он 7а получен в результате кипячения в метаноле (2 ч) амина 1 и синтезированного целевым путем из уксусного альдегида и кислоты Мельдрума винильного производного 14а. Продукты изомерного строения 11-13 ни в одном из описанных экспериментов зафиксированы не были.
Строение веществ 7а-п,с-х, 8б,в,д, 9б,в, 10б,в,д, 16п,р, 17 доказано спектральными методами (табл. 2.1), а 7з - и РСИ.
В ИК спектрах пиразолопиридинонов 7-10 представлен набор полос поглощения, характерный для циклических амидов ?NH 3