Синтез, свойства и биологическая активность амидов 2-замещенных цианхиновых кислот

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ..........................................................3
Глава 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ (обзор литературы)................................................8
1.1. Хинолин-4-карбоновая (цинхониновая) кислота, методы синтеза 9
1.2. Амиды цинхониновых кислот...................................12
1.3. Кислоты и амиды 2-замещенных цинхониновых кислот............14
1.4. Синтез на основе 2-замещенных цинхониновых кислот...........24
1.5. Биологическая активность производных хинолин-4-
карбоновых кислот............................................27
1.6. Общие выводы по синтезу и биологической активности цинхони-новых кислот. Постановка задач исследований..................33
Глава 2. Синтез и свойства амидов 2-замещенных цинхониновых
кислот...................................................35
2.1. Замещенные амиды 2-хлор-, 2-К-амино-, 2-(Р-арилгидразино)-цинхониновых кислот..........................................35
2.2. Изопропиламиды 2-алкоксицинхониновых кислот.................45
2.3. Изопропиламиды 2-(4-сульфамиланилино)цинхониновых кислот 53
2.4. Амиды (4-карбамоилхинолил-2)циануксусной кислоты............58
2.5. Амиды 2-гидразино-, 2-(р-илиденгидразино)цинхоииновых
кислот.......................................................60
2.6. Изопропиламиды 2-(Р-ацилгидразино)цинхониновых кислот
и их продукты циклизации.....................................74
2.7. Изопропиламиды 2-(р-ароилпирувоилгидразино)- и 2-(р-антраноилгидразино)цинхониновых кислот..................81
2.8. Замещенные амиды 3-оксо-1,2,4-триазоло-, 1,2,3,4-тетразоло-, 1,2,4-триазоло-, 3-11-1,2,4-триазоло[4,3-а]хинолин-9-карбо-
новых кислот.................................................91
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ......................99
Глава 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ..................................................108
4.1. Острая токсичность.................................108
4.2. Противовоспалительная активность...................109
4.3. Аиальгетическая активность....................... 110
4.4. Противомикробная активность........................118
4.5. Ангикоагулянтная активность........................131
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ....................................................135
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................137
ПРИЛОЖЕНИЕ
156
ВВЕДЕНИЕ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Одной из важных задач фармацевтической науки является поиск новых биологически активных веществ, обладающих высокой эффективностью и малой токсичностью. Актуальной задачей настоящего времени является синтез новых противовоспалительных, аналь-гетических, противомикробных соединений, которые могут найти применение в медицинской практике в качестве лекарственных средств.
Хинолин-4-карбоповая (циихониновая) кислота и её производные являются весьма перспективным классом химических соединений для синтеза на их основе биологически активных веществ. Алкиламид 2-(5!-нитро-фурил-2|-винил)цинхониновой кислоты (хинифурил) проявляет противо-микробную активность и применяется в медицине. В качестве лекарственных средств использовались атофан и совкаин.
В ранее проведенных исследованиях на кафедре биологической химии ПГФА было установлено, что некоторые синтезированные амиды 2-хлор-, 2-оксо-, 2-ариламиноцинхониновой кислоты обладают противовоспалительной и/или анальгетической активностью. В то же время, 2-хлор-, 2-гидразинопроизводные цинхониновой кислоты могут быть использованы для синтеза других биологически активных соединений на их основе. Потенциал исследования производных хинолин-4-карбоновых кислот еще далеко не исчерпан.
В развитие предыдущих исследований по поиску новых биологически активных соединений представляют определенный интерес амиды 2-заме-щенных цинхониновых кислот с предполагаемой противовоспалительной, анальгетической, противомикробной активностью. Целенаправленный синтез соединений, обладающих данными видами активности, остается актуальным и в настоящее время.
1.3
14
Кислоты и амиды 2-замещснных цинхониновмх кислот
Кислоты и амиды 2-замещенных циихониновых кислот обладают разнообразной биологической активностью и в литературе достаточно много данных о методах их синтеза.
Наличие реакционноспособной метильной группы в а-положении хинолинового кольца используется для получения различных производных. Так, реакцией 2-метилцинхониновой кислоты с ароматическими альдегидами в присутствии уксусного ангидрида при их нагревании в течение 30 минут были получены арилиденовые производные цинхопиновой кислоты [21].
Аг = С6Н5, СбН4Вг-4, С6Н4С1-4, СсДОЮгЧ С6114Ы(СН3)2 и др.
При нагревании смеси амида Ы-(5-диэтиламинопентил-2)-2-метилцин-хониновой кислоты, 5-нитрофурфурола и уксусного ангидрида был получен Ы-(5-диэтиламинопентил-2)-2-[21 -(51 '-нитрофурил-211 )-винил]-4-хино-линкарбоксамид (хинифурил) [22, 23].
СОШ-СН-(СН2)зМ(С2Н5)2 СН3
СН=С
егчдо-
15
В ранее проведенных на кафедре биологической химии ПГФА исследованиях было установлено, что галоген в амидах 2-хлорцинхониновой кислоты обладает высокой подвижностью и при нагревании легко вступает в реакцию с нуклеофильными реагентами. Так, для получения 2-арил-аминоцинхониновых кислот была использована реакция 2-хлорцинхони-новой кислоты с различными ариламинами в среде ДМФА при нагревании исходных реагентов в течение 4 часов [24].
4 НгКСвНдЯ
И. = Н, 2-СНз, 3-СНз, 4-СНз, 2,4-2СН3
В качестве нуклеофилов в аналогичной реакции могут участвовать и вторичные амины. Так, при нагревании изопропиламида 2-хлорцин-хонииовой кислоты с морфолином или пиперидином в ДМФА в течение 4 часов были получены соответствующие амиды 2-замещенных цинхонино-вых кислот [25].
X = СН2, О