РАЗДЕЛ 2
Синтез и некоторые химические свойства мочевин и тиомочевин с каркасными
фрагментами
В настоящее время широко изучается биологическая активность аминов, включающих
каркасные фрагменты — аминов ряда норборнена, норборнана, адамантана; некоторые
из них используются как лекарственные препараты [8, 67]. Активность этих
соединений вызвана, вероятно, липофильной природой компактных углеводородных
фрагментов [10, 96-99].
Соединения названных групп с жестко ориентированными в пространстве
заместителями являются перспективными моделями для изучения связи биологической
активности с пространственным строением молекул [10]. Поскольку для проведения
подобных исследований необходимо использовать соединения со строго доказанной
ориентацией заместителя в углеродных каркасах, мы обратили особое внимание на
стереохимическую однородность базовых аминов и их производных. Значительный
вклад в актуальность проводимых исследований вносит доступность соединений,
которые производятся (в некоторых случаях в промышленных масштабах) на основе
продуктов и отходов коксохимической и нефтеперерабатывающей промышленности.
2.1. Синтез и характеристика аминов с каркасными фрагментами
Большинство аминов ряда норборнена и норборнана известны как про-тивовирусные
агенты [10, 96-99]. Производные этих аминов обладают широким спектром
биологического действия, тип и сила которого зависит от присутствующего в
молекуле заместителя, что привлекает к ним значительный интерес исследователей.
К числу наиболее изученных аминов относятся экзо- (2.1а) и
эндо-5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-ены (2.1б), на основе которых получен
обширный ряд производных, обладающих нейротропными свойствами [20, 25, 100], а
также соединения, содержащие эпоксидный фрагмент —
экзо-5-аминометил-экзо-2,3-эпоксибицикло[2.2.1]гептан (2.2) и его
5-метилсодержащий аналог (2.3) [20].
В ряд исследуемых аминов нами включены также известные предельные амины
(2.4а,б), сравнение с которыми может выявить вклад напряженного олефинового
фрагмента аминов (2.1а,б) в свойства каркасных аминов.
2-(1/-Аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан в виде индивидуального эндо-изомера (2.5б)
был впервые получен Карменди и испытан в качестве антивирусного средства в 1969
г [101]. Позднее Г.И. Даниленко с сотрудниками показал, что смесь
стереоизомеров (2.5а,б) также является активным противовирусным агентом,
доступная хлористоводородная соль амина (2.5) известна под названием
“дейтифорин” [98]. Предоставленный нам авторами [102] образец “дейтифорина”
(2.5) получен по реакции Дильса и Альдера циклопентадиена (ЦПД) с
метилвинилкетоном, оксимированием полученного 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена
и последующим гидрированием оксима [98]:
Синтез стереоизомерных 5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-енов (2.1а,б) проведен
нами по пути, предложенному Альдером, Кригером и Вайсом в 1955 г [21] и
подробно описанному позднее в работе [22]. Ключевым этапом синтеза явилось
выделение индивидуальных стереоизомерных форм нитрилов (2.6а) и (2.6б),
осуществленное ректификацией в вакууме их смеси, которая получена в реакции
диенового синтеза из ЦПД и акрилонитрила [103].
Соединение (2.2) получено эпоксидированием ключевого нитрила (2.6а) и
последующим хемоселективным восстановлением продукта окисления (2.7).
Восстановление касается только нитрильного фрагмента и не затрагивает
оксирановый цикл. Пассивность эпоксидного фрагмента в жестких каркасных
системах весьма показательна — она объясняется стерическими препятствиями,
возникающими при тыловой (SN2) атаке эпоксидного цикла алюмогидридом лития из
внутренней полости бициклического каркаса [42].
Стереохимически однородный эпоксид (2.3) получен аналогично с использованием
метакрилонитрила по пути, описанному в работах [26, 104]. Присутствие метильной
группы в молекуле эпоксида (2.3) существенно сказалось на условиях диенового
синтеза (1500С в металлическом реакторе), а также его стереоселективности,
подтвержденной данными работы [20].
Стереооднородные амины ряда норборнана (2.4а,б) получены восстановлением
ключевых нитрилов (2.6а,б) в автоклаве до насыщенных форм (2.9а,б) с
последующей трансформацией нитрильных групп в аминометильные действием
алюмогидрида лития в кипящем эфире [105]:
В работе предложен также другой путь получения аминов (2.4а,б) с использованием
ненасыщенных аминов (2.1а,б). Последние, после перевода в гидрохлориды, были
восстановлены действием гидразингидрата в присутствии никеля Ренея в кипящем
этаноле. Ключевым моментом синтеза явилось использование гидрохлоридов вместо
достаточно летучих аминов (2.1а,б), позволившее выделять свободные амины
(2.4а,б) из восстановленных солей с удовлетворительным выходом.
Среди продуктов диенового синтеза на основе ЦПД весьма перспективными
представляются амины с три- и тетрациклическими углеродными каркасами, нашедшие
применение в промышленности [106, 107]. В данной работе изучены в реакциях с
электрофильными реагентами 4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен (2.10), а также
стереоизомерные 5-аминометилтетрацикло[6.2.1.12,7.03,6]додец-9-ены (2.11а,б),
содержащие в полициклических системах структурные фрагменты норборнена.
Первый из этих аминов (2.10) в стереохимически однородной форме получен нами по
трехстадийной схеме, предложенной в 1959 г. Вильдером и Калберзоном и
включающей использование промышленно доступного ангидрида
бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-эндо, эндо-5,6-дикарбоновой кислоты (эндикового
ангидрида) [108].
Синтез соединений (2.12 2.13) осуществлен на основе моноадду
- Київ+380960830922