2
Оглавление.
ВВЕДЕНИЕ...........................................................4
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...............................................12
1.1. Лекарственные формы анггельминтиков и пути их создания......12
1.2. Фармакокинетика и токсикология албендазола..................22
1.3. Использование албендазола как антгельминтика................31
1.4. Фармакокинетика, токсикология и противопаразитарные свойства клозантела.......................................................42
2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.......................................50
2.1. Материалы и методы..........................................50
2.2. Результаты собственных исследований.........................53
2.2.1. Физико-химические свойства альбамелииа...................57
2.2.2. Токсикологическая характеристика альбамелииа.............58
2.2.2.1. Острая токсичность альбамелииа........................58
2.2.2.2. Кумулятивные свойства альбамелииа при иероральном введении белым мышам........................................63
2.2.2.3. Влияние альбамелииа на антитоксическую функцию печени... 68
2.2.2.4. Влияние альбамелииа на гематологические и биохимические показатели крови лабораторных животных и крупного рогатого скота....................................................69
2.2.2.5. Влияние альбамелииа на гематологические и биохимические показатели крови овец.......................................73
2.2.3. Изучение иммунотоксичсских свойств альбамелииа...........80
2.2.3.1. Изучение Т-клеточного звена иммунной системы..........80
2.2.3.2. Оценка В-клеточного звена иммунной системы............82
2.2.3.3. Влияние альбамелииа на иммунный статус и естественную резистентность крупного рогатого скота, зараженного диктиокаулами
и овец, зараженных стронгилятами...............................85
2.2.4. Изучение аллергизирующих свойств альбамелииа.............92
2.2.5. Изучение эмбриотоксических и тератогенных свойств альбамелииа..................................................96
з
2.2.5 Л. Изучение эмбриотропных и тератогенных свойств
альбамелина на белых крысах................................ 96
22.5.2. Изучение эмбриотоксических и тератогенных свойств альбамелина на овцах........................................106
2.2.6. Изучение мутагенной активности альбамелина............114
2.2.7. Изучение сроков выведения албендазола из организма с/х животных после применения альбамелина......................117
2.2.8. Эффективность альбамелина при гельминтозах животных 126
2.2.9. Разработка лекарственной формы препарата на основе клозантела и албендазола...................................168
2.2.9.1. Общая характеристика клозальбена...................169
2.2.9.2. Изучение стабильности клозальбена..................170
2.2.9.3. Изучение острой и субхронической токсичности клозальбена.171
2.2.9.4. Изучение влияния клозальбена на функциональное состояние печени....................................................178
2.2.9.5. Изучение влияния клозальбена на гсхматологические показатели овец...........................................179
2.2.9.6. Изучение аллергизирующих свойств клозальбена.......180
2.2.9.7. Изучение иммунотоксических свойств клозальбена.....181
2.2.9.8. Влияние клозальбена на организм крупного рогатого скота... 186
2.2.10. Изучение эмбриотоксических и тератогенных свойств клозальбена................................................192
2.2.11. Изучение остаточных количеств (албендазола и клозантела) в организме животных после применения клозальбена............200
2.2.12. Противопаразитарная эффективность клозальбена........205
3. ОБСУЖДЕНИЕ..................................................232
4. ВЫВОДЫ......................................................247
5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ....................................247
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ...............................252
ПРИЛОЖЕНИЕ.....................................................295
29
сульфоксида является результатом селективности аденозиндинуклеотидов и ферментных систем, которые включаются в процесс окисления серы.
C. A. Weerasinghe et al. (1992) изучали фотодеградацию албендазола и его метаболитов в водной среде. Установлена быстрая фотодеградация албендазола и его метаболитов. 50% препарата лизируется в течение 0,01-0,04 дней. Следовательно, препарат не оказывает отрицательного воздействия на водную среду.
Токсикология албендазола. В опытах V. J. Theodorides et al. (1976) ЛД50 албендазола при оральном введении белым крысам составляет 2,4 г/кг. Авторы не отмечали побочного действия албендазола при применении его овцам в дозах 26,5 и 37,5 мг/кг. После введения овцам албендазола в дозе 53 мг/кг отмечали кратковременное снижение аппетита. После дачи албендазола в дозе 75 мг/кг один баран нал на 9-й день, у двух баранов и одной овцематки отмечали выпадение шерсти.
D. R. Johns and J. R. Philip (1977) изучали влияние албендазола на репродуктивность овец. После введения препарата в дозе 11 и 15 мг/кг на 21, 24 и 28-й дни суягиости не отмечали эмбриотоксического и тератогенного действия. Однако после введения албендазола в дозе 11 и 15 мг/кг на 17-й день суягности у 4 из 44 родившихся ягнят отмечали уродства.
J. F. Rossignol, H. Maisonncuve (1984) установили ЛД50 албендазола при оральном введении белым мышам и крысам, которая составила соответственно 5000 и 1500 мг/кг. 11ри ежедневной в течение 4 недель даче албендазола крысам и собакам токсической дозой являлась доза 48 мг/кг в день. У животных отмечали снижение аппетита, диарею, уменьшение прироста массы тела. Анемию отмечали только у крыс. Уродства плодов наблюдали при даче беременным самкам крыс албендазола в дозе 10-30 мг/кг, у кроликов после введения препарата в дозе 30 мг/кг.
зо
О появлении эмбриотропных свойств албендазола в дозе 11-15 мг/кг овец и свиней сообщали P. Delatour et al. (1981); P. Delatour (1983). Токсикологическими исследованиями, проведенными J. A. Bogan (1979),
D. Martin (1980), P. Delatour, B. S. Viviane (1981), P. Delatour, R. C. Parish, R. J. Gyurik (1981), P. Delatour ct al. (1984, 1986) и др., установлена доза, не вызывающая эмбриотропного действия, которая достигает 30 мг/кг у белых мышей, 6 мг/кг у белых крыс, 10 мг/кг у кроликов и овец и 15 мг/кг у крупного рогатого скота.
В настоящее время албендазол широко применяется в Российской Федерации. Следует отметить, что перед регистрацией албендазола в России препарат был подробно изучен в ВИГИСе и в дозе 5 мг/кг и более препарат проявил эмбриотропные свойства (Отчет ВИГИС, 1995). В опытах на крысах албендазол обладает этим побочным действием в дозе
7,5 мг/кг (И. М. Гаджиев, 1985). Эмбриотропное действие албендазола отмечено при его введении суягным овцам в дозе 10,4 мг/кг (Е. Р. Басанов,
1994).
Анализ материалов показал, что албендазол обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием у крыс и кроликов, но не обладает этим свойством у мышей. В связи с этим препарат запрещается применять в период беременности. Албендазол не оказывает отрицательного действия на репродуктивную способность самцов крыс, центральную нервную, сердечно-сосудистую, мочеполовую системы животных. Албендазол не обладает мутагенным действием в тесте Эймса на Salmonella typhimurium без и с метаболической активацией, а также в тесте трансформации клеток.
Препарат не обладает канцерогенным действием при введении белым крысам и мышам в течение соответственно 24 и 18 месяцев.
Для предотвращения эмбриотоксического действия препарата в
- Київ+380960830922