Фармакология и применение новых производных пиримидина

2
О Г Л А В Л Е Н И Е
ВВЕДЕНИЕ...................................................4
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ........................................И
1.1. Обшая характеристика пиримидинов.....................11
1.2. Биологическое действие пиримидинов...................22
1.3. Применение пиримидинов в медицине и ветеринарии 32
2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.........................71
3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ..............................106
3.1. Синтез новых производных пиримидина в зависимости от хи-
мической структуры..................................106
3.2. Биологическая активность производных пиримидина 1 10
3.3. Токсикологическая оценка ........................... 114
3.3.1. Острая токсичность ...............................114
3.3.2. Хроническая токсичность...........................119
3.3.3. Эмбриотоксические и тератогенные свойства.........124
3.3.4. Влияние на функцию почек......................... 130
3.3.5. Местнораздражающее действие.......................131
3.4. Фармакология производных пиримидина................ 132
3.4.1. Влияние на иммунитет............................. 132
3.4.2. Антимикробное действие in vivo....................135
3.4.3. Противовоспалительное действие................... 145
3.4.4. Антиульцерогенные свойства....................... 149
3.4.5. Адаптогенное действие............................ 152
3.4.6. Желчегонное действие............................. 154
3.4.7. Фармакокинетика.................................. 158
3.5. Разработка показаний к применению производных
пиримидина в животноводстве и ветеринарии........... 160
3.5.1. Применение при нитратной интоксикации.............160
3.5.2. Применение при иммуиодефицитах....................203
з
3.5.3. Применение в хирургии.......................212
3.5.4. Влияние на выводимость и сохранность цыплят.219
3.5.5. Применение для повышения продуктивности и улучшения качества птицеводческой продукции..............222
4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ..........................231
5. ВЫВОДЫ..........................................245
6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ........................248
7. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК........................250
28
цил повышает и эффективность лечения некоторых осложнений радиационной терапии - дерматитов, ректнтов, кольпитов и т.д. (Гершанович М.Л., 1963; Богданова Т.В., 1966; Гетманский А.П., 1966). Некоторые производные пиримидина способны стимулировать регенерацию костной ткани (Панков А.К., 1963). Метилура-цил и цитозин ускоряют замещение оперативного дефекта кости у животных. При этом наблюдается сё полное структурное восстановление.
Метилурацил способствует более быстрому замещению дефектов серозной оболочки различных органов, предотвращает образование спаек (Чернов В.П., 1979). Подобные свойства проявляют многие производные пиримидина, в том числе оротовая кислота. амид оротовой кислоты и амиглурацил (Зингер Д.В., 1970; Трусов А.Я., Отмахов В.Н., 1979). Метилурацил и пентоксил способствуют образованию более нежного рубца. То, что лнримидины (метилурацил) способствуют более быстрому заживлению язв желудка и эффективны при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, отмечают многие авторы и это подтверждается клиническими испытаниями (Ланда А.Л., 1961). Лечение пирими-динами около двух тысяч больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническими гастритами в течение 15 лет показало, что метилурацил и пентоксил потенцируют действие оксиферрискарбона и холинолитиков (Капитоненко А.М., 1979). Метилурацил способен уменьшать ульцерогенный эффект индометацина в опытах на крысах (Степанюк Г П., Орностай В.В., 1990). После нанесения сквозного дефекта стенки желудка калия оротат в дозе 100 мг/кг стимулирует репаративную регенерацию на фоне иммуносупрессии нмураном (Байбекова О.М., Садыкова Г.К., 1979). Цитозин и метилурацил ускоряют регенеративные процессы в печени после сё частичной экстрипации. Наблюдается
29
более быстрое восстановление веса печени, и уровень нуклеиновых кислот в печени животных, леченных пиримидинами, значительно выше (Напюк М.В., 1970).
Способность стимулировать репаративную регенерацию в сочетании с антиокендантным, противовоспалительным и мембранопротекторным действием является важной при лечении некоторых заболеваний сердца, как, например, инфаркт миокарда, ИБС, недостаточность сердечной деятельности и других (Беленький Е.Е., 1974). Метилурацил и пентоксил при экспериментальном миокардите усиливают процессы регенерации миокарда, капилляров печени, почек, селезёнки (Завражнов В.И., 1974). Пиримидины способны стимулировать репаративную регенерацию в лёгком. (Билич Г.Л., Отмахов В.Н., 1979; Билич Г.Л., Колла В.Э., 1982). После пневмонэктомии в ранние сроки в регенерирующем лёгком оротат калия вызывает ускорение синтеза коллагеновых белков. В более отдаленные сроки вызывает снижение этих структур коллагена в лёгком (Зелди И.П., 1979). При компенсаторно-
гипертрофической перестройке лёгкого после пульмонэктомии оротат калия изменяет активность ферментов (дегидрогеназ) в лимфоцитах крови. Это является показателем состояния регенераторных процессов в лёгких (Назарова Л.В., 1979). Оротат калия препятствует функциональной декомпенсации и предупреждает переход компенсаторно-гипертрофических процессов в атрофические, также как и развитие эмфиземы. Пиримидины способны стимулировать репаративную регенерацию периферических нервов, роговицы глаза, сухожилий. Под воздействием ииримидинов в регенерирующих тканях увеличивается содержание нуклеиновых кислот и белка, что связано с анаболическим эффектом пиримидиновых оснований (Билич Г.Л., Отмахов В.Н, 1979). Метилурацил способен угнетать уридинфосфорилазу, высвобождая тем самым