РОЗДІЛ 2
СИНТЕЗ ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИХ АЛКІЛОВИХ І АРИЛОВИХ S-ЕСТЕРІВ
1,1-ДІОКСИТІОЛАН-3- ТА АРИЛЗАМІЩЕНИХ ТІОСУЛЬФОКИСЛОТ
Досліження антимікробної дії алкілових естерів аліфатичних та ароматичних тіосульфокислот дозволило встановити певний зв'язок між будовою, реакційною здатністю та антимікробною дією. Встановлено, що алкілові естери тіосульфокислот більш реакційноздатні сполуки, проявляють вищу антимікробну активність, ніж арилові естери аналогічних тіосульфокислот [190]. Але висока антимікробна активність алкілових естерів алкантіосульфокислот часто межує з високою токсичністю, що ускладнює їх практичне використання. Заміна аліфатичного фрагменту зі сторони окисненого сульфуру на ароматичний (4-ацетиламінобензен-, 4-амінобензен-) дала ряд сполук, які володіють широким спектром антитимікробної дії та в багатьох випадках мають низький індекс токсичності (S-етил-4-амінобензентіосульфонат - діюча субстанція есуланової мазі [192, 193]).
Ароматичний замісник зі сторони окисненого сульфуру за рахунок -I ефекту змінює електронну густину -SO2- групи, яка взаємодіючи з електронною парою сульфінільного сульфуру змінює його електронну густину, що в свою чергу впливає на реакційну здатність нуклеофілу RSO2S?. Введення замісників в пара-положення бензентіосульфокислоти за рахунок перерозподілу електронної густини у тіосульфогрупі впливає на реакційну здатність та антимікробну активність тіосульфоестерів. Біологічна активність зростає при введенні у пара-положення арилсульфонільного фрагменту метоксигрупи та не змінюється при введенні в пара-положення атома хлору [75], тоді як введення у пара-положення вільної аміногрупи значно збільшує індекс біологічної активності в порівнянні з дією аналогічного естеру 4-ацетиламінобензентіосульфокислоти, але частково підвищує його ЛД50.
У літературі практично відсутні дані про синтез та властивості алкілових естерів 3,4-дизаміщених та 4-алкілациламінобензентіосульфокислот. Тому нами проведено цілеспрямований синтез та вивчення властивостей S-алкіл-4-(N-етил-N-ацетиламіно)бензен- (5а,б), S-алкіл-3-метил-4-(N-етил-N-кротиламіно)бензен- (9а,б), S-метил-3-метил-4-етиламінобензен- (9в), S-алкіл-3-ацетиламіно-4-метоксибензен- (14а-г) та S-алкіл-3-аміно-4-метоксибензентіосульфонатів (15а-б).
Для вивчення впливу на властивості тіосульфоестерів електронодонорної гідроксильної групи синтезовано ряд тіосульфоестерів, похідних незаміщеного та заміщених фенолів:
Наявність гідроксильної групи в алкільному тіольному фрагменті, ймовірно, може підвищувати водорозчинність та буде впливати на реакційну здатність тіосульфоестерів при взаємодії з нуклеофільними реагентами. Тому нами проведено синтез функціональних ?-гідроксиалкілових естерів різних тіосульфокислот.
З метою встановлення впливу -SO2- групи на реакційну здатність та біологічну активність S-естерів тіосульфокислот нами синтезовано тіосульфоестери похідні сульфолану та тіосульфонати, які містять -SO2- групу в алкільному тіольному фрагменті, а також тіоангідриди сульфокислот та змішані ангідриди карбонових та тіосульфокислот.
Нами також були синтезовані окремі представники тіосульфоестерів різних класів.
У подальшому в синтетичній частині даної роботи подана розробка шляхів синтезу та нових препаративних методів отримання представлених сполук.
2.1. Синтез алкілових естерів моно-, ди- та тризаміщених бензентіосульфокислот
2.1.1. Синтез алкілових естерів 4-(N-етил-N-ацетиламіно)-, 3-метил-4-етиламіно- та 3-метил-4-(N-етил-N-кротиламіно)бензентіосульфокислот
Природа, кількість та положення замісників в арилсульфонільному фрагменті тіосульфоестерів суттєво впливає на їх фізико-хімічні властивості та біологічну активність [192, 193]. Відомо, що аміно- або ацетиламіногрупи у пара-положенні алкілових естерів бензентіосульфокислоти впливають на спектр антимікробної дії даних сполук. Висока антибактеріальна та фунгіцидна активності на фоні низької токсичності дозволили запропонувати їх як лікарські препарати, консерванти, біоциди [192-196]. Для встановлення впливу алкільовано-ацильованої аміногрупи на реакційну здатність і біологічну активність алкілових естерів 4-заміщених бензентіосульфокислот нами був здійснений синтез S-алкіл-4-(N-етил-N-ацетиламіно)бензентіосульфонатів (5а,б) двома шляхами:
Алкілювання відомого етилового естеру 4-ацетиламінобензентіосульфокислоти (1б) проводили в абсолютному бензені з використанням металічного натрію і етилброміду при кип'ятінні реакційної маси протягом декількох годин (шлях А). Тіосульфоестери (5а,б) після очистки від продуктів осмолення перекристалізацією з етанолу отримані з 50-55% виходом, внаслідок перебігу побічної деструкції вихідного та кінцевого тіосульфоестерів.
Тіосульфоестери (5а,б) були також отримані нами за класичною схемою синтезу алкілових естерів тіосульфокислот (шлях Б). Вихідний N-етил-N-ацетиламінобензен (2) отриманий послідовним алкілюванням та ацилюванням аніліну. Сульфохлорування сполуки (2) проводили при температурі 0-8 0С шестикратним надлишком хлорсульфонової кислоти протягом 3 год. Отриманий білий кристалічний легкоплавкий 4-(N-етил,N-ацетиламіно)бензенсульфохлорид (3) з температурою топлення 18-20 0С. Низький вихід сульфохлориду (3) 48% - результат його гідролізу в умовах виділення. Тому для зменшення втрат виділення продукту проводили виливанням сульфомаси на суміш органічного розчинника з льодом. Хлороформний розчин сульфохлориду (3) використовували в гетерофазному синтезі калієвої солі 4-(N-етил-N-ацетиламіно)бензентіосульфокислоти (4). Сіль (4) отримана окисно-відновною взаємодією 4-(N-етил,N-ацетил)амінобензенсульфохлориду (3) з водним розчином гідросульфіду калію, яка відбувається у дві стадії:
Сіль (4) - кристалічна речовина з Т. топл. 225 0С, нестійка при зберіганні більше трьох тижнів, розчинна у воді, частково розчинна в органічних полярних протонних розчинниках, тоді як практично нерозчинна в інших органічних розчинниках.
Швидкість утворення