ГЛАВА 2
РЕАКЦИЙ МОСТИКОВЫХ ПУШ-ПУЛЬНЫХ ЕНАМИНОВ
С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
Енамины, содержащие полиметиленовый мостик между атомами азота и ?-углеродом наряду с одной или двумя электроноакцепторными группами в ?-положении, т.н. мостиковые, в последнее время привлекают внимание как легкодоступные исходные соединения в синтезе различных типов гетероциклов. С одной стороны, наличие в молекуле двух нуклеофильных центров - атома азота и ?-углерода енаминовой системы - позволяют получать полиметиленгетероциклы. Так, например, взаимодействие мостиковых енаминов 1 (X= CO2Et, Y= H) с хлорангидридом акриловой кислоты в присутствии гидрида натрия приводит к производным полиметилендигидропиридинона 2 [65].
С другой стороны, исходные мостиковые енамины представляют собой гетероаналоги 1,3-дикарбонильных соединений, содержащие в своем составе два электрофильных центра - ?-углерод енаминовой системы и электроноакцепторную (например, нитрильную или карбонильную) группу. Поэтому подобные соединения могут быть с успехом использованы для синтеза гетероциклов, содержащих ?-аминоалкильный фрагмент, многие из которых обладают высокой физиологической активностью. Синтез таких соединений основан на взаимодействии исходных енаминов с биснуклеофильными реагентами, в результате чего происходит раскрытие насыщенного цикла, причем атака осуществляется по электрофильным центрам, указанным стрелками.
Существенным ограничением данного метода является необходимость использования сильных биснуклеофильных агентов, т.к. электрофильность ?-енаминового положения достаточно низкая. Так, например, представленная на схеме реакция получения пиразола 3 легко осуществима с гидразином, в то время как взаимодействие с менее нуклеофильным фенилгидразином не происходит.
Хорошо известно, что введение акцепторной группы к sp2-гибридизированному атому азота в гетероцикле увеличивает электрофильность смежного атома углерода, а последующая нуклеофильная атака может приводить к размыканию цикла с образованием линейных структур. Так, например, взаимодействие пиридина с тиофосгеном приводит к линейным изотиоцианатам 4 [66], а реакция 5 с гидразином через промежуточное образование разомкнутого интермедиата 6 дает продукт рециклизации 7 [67].
Подобный подход был также недавно применен и для синтеза некоторых пиразолов, исходя из гидразонов 2-ацил-1Н-бензимидазолов 8. Суть этого метода заключается в избирательном ацилировании имидазольного цикла, за счет чего резко возрастает электрофильность в положении 2. Последующая внутримолекулярная нуклеофильная атака приводит к рециклизации исходной молекулы с образованием пиразолов 9 [68].
Можно было предположить, что введение акцептора к атому азота мостиковых енаминов 10 будет также существенным образом увеличивать электрофильные свойства молекулы, что позволит вводить ее в реакции с нуклеофилами различной силы.
Целью нашей работы явилось исследование реакций ацилирования мостиковых енаминов и исследование свойств образующихся продуктов.
Следует отметить, что введение заместителей к атому азота мостиковых енаминов 10 является достаточно трудноосуществимым. С одной стороны строение продуктов реакции ацилирования мостиковых енаминов зависит как от размера насыщенного цикла исходного соединения, так и от природы реагента. Так, взаимодействие пятизвенного 1 с хлорангидридами как алифатических, так и ароматических карбоновых кислот приводит исключительно к продуктам N-ацилирования [69], в то время как с хлористым оксалилом наблюдается образование ?-ацилированных продуктов [70]. Семизвенный аналог 1, напротив, взаимодействует с хлорангидридами исключительно по енаминовому атому углерода [69], в то время как с хлористым оксалилом образуется продукт конденсации [70]. Шестизвенный аналог 1 дает смесь изомеров [69].
С другой стороны, атом азота насыщенного цикла обладает довольно низкой нуклеофильностью, что исключает возможность прямого взаимодействия с электрофилами. Поэтому основным подходом к решению данной проблемы является использование сильных оснований, под действием которых происходит депротонирование исходного соединения с образованием аниона 11, который более чувствителен к электрофильным реагентам, чем неацилированный енамин. Образованию такого аниона способствовует наличие сильных акцепторных групп в ?-положении енаминовой системы, за счет которых увеличивается поляризуемость связи азот - углерод, а следовательно, и NH-кислотность.
2.1 Реакции ацилирования мостиковых енаминов
2.1.1 Ацилирование мостиковых нитроенаминов
Первыми объектами исследования стали мостиковые нитроенамины 10 а и 10 б (X = NO2, Y = H), легко образующиеся из соответствующих лактимных эфиров и нитрометана [71].
В отличие от алифатических нитроенаминов, синтетический потенциал которых исследован достаточно подробно [64], их мостиковым аналогам 10а и 10б уделено мало внимания. В литературе имеются отдельные примеры реакций енаминов данного типа с электрофильными реагентами.
В зависимости от условий проведения реакции и природы реагента электрофильные взаимодействия с такими нитроенаминами могут протекать различным образом. Так, присоединение ацилизотиоцианатов протекает по ?-положению енаминовой системы, а последующая циклизация, в зависимости от условий, приводит к производным конденсированных пиримидинов [72] или изотиазолов [73]. В то же время бромирование бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде протекает по третьему положению насыщенного цикла с образованием монобромированного производного [74]. Также известно [75], что обработка хлорангидридами карбоновых кислот мостиковых нитроенаминов, содержащих пиперидиновый цикл, приводит к смеси продуктов, в которой наряду с N-ацильными производными образуются также продукты ?-замещения.
Мы попытались получить ?-ацильные производные соответствующих нитроенаминов 10а и 10б. Однако и обработка хлорангидридами кислот в пиридине, и использ