РОЗДІЛ 2
РЕАКЦІЇ 1-АРИЛ(АЛКІЛ)СУЛЬФОНІЛ-1-ТІОКСО-ПОЛІФТОРАЛКАН-2-ОНІВ З 1,3-ДІЄНАМИ ТА ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ОТРИМАНИХ СПОЛУК.
Фторовані сполуки знайшли широке застосування в синтетичній і медичній хімії завдяки унікальним фізичним і хімічним властивостям. Зокрема, поліфторовані кетони (1) є ефективними синтонами [56] та біологічно активними сполуками, що мають властивості інгібіторів ензимів [57,58].
Сильний електроно-акцепторний характер поліфтороалкільного замісника [59,60] обумовлює підвищену активність карбонільної групи кетону по відношенню до нуклеофільних реагентів [61]. Якщо нуклеофільна група є активним місцем ензиму, то кетон, вступаючий з нею у взаємодію, виступає як інгібітор ензиму.
З другої сторони велике значення мають інші замісники R біля карбонільної групи поліфтороалкілкетонів (1), що впливають на транспорт сполуки in vivo, а також на стабільність адукту кетону з ензимом [62,63]. Нас зацікавила можливість синтезу нових типів фторовмісних кетонів з гетероциклічними замісниками виходячи з легкодоступних 1-бензил- (п-толіл)сульфоніл-1,1-дигідрополіфтор-2-онів (2, 3) [64].
Відомо, що активована метиленова група ?-дикетонів (4) легко перетворюється в тіокарбонільну [19] з утворенням високореакційноздатних ?-тіоксокетонів (5). В літературному огляді було показано, що різні ?-тіоксокетони, а також деякі гетероциклічні тіокетони [65], що не містять фтор, виступають активними дієнофілами і гетеро-1,3-дієнами (див. ст. 8,9) в реакціях [4+2]-циклоприєднання, даючи відповідні дигідротіїни (6) і дигідро-1,4-оксатіїни (7).
2.1. Синтез 1-бензил(п-толіл)сульфоніл-1-імідотіополіфтороалкан-2-онів.
Нами встановлено, що поліфтороалкілкетон (2a) реагує з N-хлоросульфенілфталімідом (8) при кімнатній температурі в хлороформі, утворюючи стійку кристалічну фталімідотіопохідну (10). Взаємодія ж з N-хлоросульфенілсукцинімідом (9) в тих же умовах призводить до утворення сульфіду (12) незалежно від співвідношення вихідних реагентів. Процес, мабуть, протікає через стадію утворення високореакційноздатної сукцинімідотіопохідної (11), яка в подальшому взаємодіє з другою молекулою вихідного кетону з відщепленням сукциніміду.
Фталімідотіопохідна (10), як і сульфід (12), існує в індивідуальному стані, а також у розчині CDCl3 в кето-формі, що підтверджується наявністю в ІЧ-спектрі смуг поглинання C=O груп 1730, 1760 см-1 і 1755 см-1, відповідно, і відсутністю смуги поглинання ОН груп можливих єнольних форм, а також наявністю у спектрі ПМР сигналу протону групи CHS при 5.1 м.ч. для сполуки (10) та при 5.6 м.ч. для сполуки (12) (див. мал. 1).
Рисунок1. Спектр ПМР сполуки (12) (СDCl3, 300 MГц).
Необхідно відмітити, що в результаті реакції утворюється лише один з двох можливих діастереомерів сульфіду (12), що підтверджується наявністю одного набору сигналів у спектрах 19F ЯМР реакційної суміші і спектрах 1Н та 19F ЯМР виділеного продукту. Проте, з часом відбувається ізомеризація: при зберіганні сполуки (12) протягом трьох місяців у продукті спостерігається 40 % другого ізомеру. У розчині CDCl3 наявність 25 % другого ізомеру спостерігається через добу. Процес ізомеризації, мабуть, протікає через стадію єнолізації кетону (12).
Поліфтороалкілкетон (2б) інертний по відношенню до N-хлоросульфенілфталіміду і N-хлоросульфенілсукциніміду, навіть при тривалому кип'ятінні в хлороформі. Таку поведінку можна пояснити меншою кислотністю метиленової групи сполуки (2б), внаслідок меншої електроноакцепторності HCF2CO-групи порівняно з H(CF2)3CO-групою. Сполука (2б) взаємодіє з N-хлоросульфенілфталімідом лише в присутності триетиламіну, даючи складну суміш неідентифікованих продуктів. Імовірно, що такий результат пов'язаний з нестабільністю фталімідотіопохідного (13), яке розкладається до ?-тіоксокетону (14). Проведення цієї реакції в присутності 2,3-диметил-1,3-бутадієну дозволило нам отримати доказ існування ?-тіоксокетону (14) (див. ст. 37).
Аналогічно поліфторалкілкетонам (2а,б) реагують п-толілсульфоніл-похідні кетони (3а,б). При взаємодії поліфторалкілкетону (3а) з N-хлорсульфенілфталімідом при кімнатній температурі в розчині хлороформу утворюється стійка при кімнатній температурі кристалічна фталімідотіопохідна (15а). Поліфторалкілкетон (3б) не реагує з N-хлорсульфенілфталімідом навіть при тривалому кип'ятінні в хлороформі.
При проведенні реакції сполуки (3б) з N-хлорсульфенілфталімідом в присутності триетиламіну, аналогічно сполуці (2б), утворується суміш неідентифікованих продуктів.
2.2. Генерування 1-бензил(п-толіл)сульфоніл-1-тіоксополіфтороалкан-2-онів та їх взаємодія з 1,3-дієнами.
Сполука (10) повністю розкладається с виділенням фталіміду вже при кімнатній температурі при розчиненні в ДМСО-d6, що підтверджується даними спектроскопії ПМР (наявність у спектрі сигналів фталіміду: 7.84 (4H, s, Ar); 11.34 (1H, s, NH)). При кип'ятінні фталімідотіопохідного (10) у розчині хлороформу також утворюється фталімід і, мабуть, продукти перетворювання ?-тіоксокетону (16), які не були нами ідентифіковані.
Розклад сполуки (10) в присутності 1,3-дієнів (17а-д), як реагентів для перехоплювання нестійкого ?-тіоксокетону (16), дозволило отримати ряд нових поліфтороалкілкетонів, що містять в ?-положенні тіїновий фрагмент (18a-д) (таблиця 3). Реакція протікає регіо- і діастереоселективно. Так, у випадку циклопента-1,3-дієну, дигідротіїн (18г), що утворюється, складається з двох діастереомерів у співвідношенні 2.4 : 1. У випадку 1-метил- і 1-фенілбута-1,3-диєну спостерігається утворення двох регіоізомерів, кожний з яких складається з двох діастереомерів. Загальне співвідношення ізомерів у продукті (18б) є 2.5:2.3:1.4:1, а у продукті (18в) - 3.7:2.4:1.3:1. Проте, картина ПМР спектрів не дозволяє визначити структуру кожного індивідуального ізомеру сполук (18б-г) і віднести її зі вмістом ізомеру у суміші. При намаганні розділення оливоподібни