РОЗДІЛ 2
Порівняльна характеристика значення Н2- та Н3-рецепторів у регуляції функціональної активності травного тракту
2.1. Залучення гістаміну в механізми функціонування травного тракту
Одне з основних місць у регуляції активності парієтальних клітин належить гістаміну, що проявляє свою дію через систему рецепторів, які широко представлені в травному тракті. На сьогоднішній день відомо, що серед чотирьох відомих типів гістамінових рецепторів ключова роль у регуляції функціонування травного тракту належить системі Н2- та Н3-рецепторів. Також показано, що Н2- і Н3-рецептори по-різному залучені у реакції травного тракту на цей багатофункціональний гормон [56].
Вперше важливе значення гістаміну в регуляції кислотної секреції було встановлено ще у 1920 р [57], але особливий інтерес дослідників він привернув в останні десятиріччя. На початку 90-х років було опубліковано ряд грунтовних робіт, що окреслили нові можливі шляхи залучення цього біогенного аміну до регуляції діяльності травного тракту [58-60]. Сьогодні роль гістаміну в регуляції кислотної секреції розглядають у кількох аспектах: залучення різних підтипів гістамінових рецепторів в межах травного тракту, взаємодії між нейронними та гормональними паракринними сигнальними шляхами і контроль шлункової секреції гістаміном, який виділяється клітинами нервової системи.
Показано фундаментальну роль гістаміну як місцевого стимулятора шлункової кислотної секреції через Н2-ГР [63]. Під час шлункової фази секреції відбувається подразнення їжею рецепторів слизової оболонки шлунка, звідки імпульси передаються по аферентним волокнам блукаючого нерва в довгастий мозок, а потім по еферентним волокнам блукаючого нерва поступають до секреторних клітин, зокрема до ЕСL-клітин, унаслідок чого зростає вміст гістаміну у слизовій оболонці шлунка. Відбувається накопичення гістаміну в тучних клітинах і гістаміноцитах, розміщення яких відповідає локалізації обкладових клітин. Гістамін, взаємодіючи з Н2-ГР парієтальних клітин, підвищує секрецію шлункового соку високої кислотності з низьким вмістом пепсинів [60, 63].
Встановлено, що гістамін є регулятором вивільнення гастрину і холецистокініну [61, 62]. Після виявлення Н3-ГР у межах травного тракту окреслилось нове коло проблем стосовно взаємозв'язку між паракринними, нервовими та гормональними регулюючими шляхами і участі гістамінових рецепторів центральної нервової системи як віддаленої інтегруючої системи, що контролює шлункову кислотну секрецію.
Крім участі у регуляції кислотної секреції, особливе зацікавлення викликає залучення гістаміну до механізмів захисту слизової. Гістамін, як і Ach є одним з основних стимуляторів секреції пепсиногену і слизу. Але надлишкова кількість гістаміну гальмує виділення пепсиногену пілоричним і кардіальним відділами шлунка [58]. Так, показано, що низькі дози гістаміну здатні справляти цитопротекторний ефект під час етанолових уражень слизової, тоді як його високі дози чинять зворотну дію [50].
Також встановлено важливу роль гістаміну в регуляції кишково-м'язової рухливості через складну систему взаємодії Н1- і Н2-рецепторів [64].
Із даних літератури відомо, що у шлунку хворих на виразку відбувається зростання рівня N-б-метилгістаміна (агоніста Н3-ГР) [65,66]. Вміст цього метаболіту гістаміну, поруч з іншими медіаторами запальної відповіді, корелював із зменшенням антрального вивільнення соматостатину [65] і інгібуванням кислотної секреції [67]. Врахувавши, що N-б-метилгістамін є подвійним Н2\Н3 агоністом, не виключено активування ним і Н3-, і Н2-гістамінових рецепторів, що було підтверджено Saitoh T. (2002) [68].
З іншого боку, дослідниками встановлено наявність тучних клітин у зонах ерозій слизової під час хронічної інфекції слизової [69]. Унаслідок агресивного впливу кислотно-пептичного фактору відбувається зворотна дифузія водневих іонів у стінку шлунка при виникненні їх надпорогової концентрації або у випадку порушення бар'єрної функції слизової оболонки. При цьому з пошкоджених тучних клітин підслизового шару виділяється гістамін, що викликає стійку вазоконстрикцію та збільшення проникності стінок судин і у результаті - гіпоксичне пошкодження тканин. Потім запальна реакція посилюється через вивільнення тучних клітин з тканин. Поширення процесу на капіляри приводить до їх ерозії і кровотеч [70].
Таким чином, гістамін бере участь у функціонуванні кількох регулюючих систем у слизовій оболонці шлунка: ECL-клітин, які є залученими в контроль кислотної секреції і тучних клітин, що головним чином пов'язані в регулюванням кровообігу у слизовій [71,72]. Тому сьогодні особливий інтерес викликає одна з основних систем, яка є задіяною в регуляції секреторної активності - система Н2- і Н3-гістамінових рецепторів.
2.2. Локалізація Н2- та Н3-гістамінових рецепторів в організмі різних видів тварин
Обидва рецептори спершу були виявлені в межах нервової системи. Н2-ГР широко представлений в мембранах клітин головного мозку, зокрема в базальних гангліях, гіпокамі, миндалині і мозковій корі ссавців [3,73]. Н3-ГР були експресовані у центральній нервовій системі - таламусі, гіпоталамусі, ядрі, корі, гіпокампі і нюховому ядрі [74,75,76].
У подальшому Н2- та Н3-рецептори були виявлені за межами центральної нервової системи. Н2-ГР виявлені в тканинах ряду органів ссавців (серце, легені, повітроносні шляхи, кишечник, матка), судинах та лімфоцитах, де вони залучені у регулювання численних фізіологічних дій, включаючи розслаблення повітроносних шляхів і судинних гладких м'язів, регулювання хронотропних й інотропних ефектів у правому передсерді й шлуночку, інгібування базофільної хемотаксичної реактивності, інгібування мітоген - опосередкованої проліферації імуноцитів через індукцію супресора T клітин і диференціювання промієлоцитів лейкозних клітин до дозрівання гранулоцитів [3,56].
Дані щодо локалізації Н3-ГР у людини досить суперечливі. Низькі рівні експресії Н3-ГР були вия