РОЗДІЛ 2
СИНТЕЗ КОНФОРМАЦІЙНО ОБМЕЖЕНИХ ТА ЖОРСТКИХ АНАЛОГІВ ПРОЛІНУ
2.1. Жорсткий аналог проліну на основі камфори
2.1.1. Дизайн цільової структури
Як уже згадувалося, синтез практично будь-якого аналогу проліну ускладнюється
тим, що майже всі ці амінокислоти є хіральними. Таким чином, синтетична схема
має включати стереоселективні підходи, що базуються або на асиметричній
індукції, або на розділенні енантіомерів (діастереомерів). Принципово інший
варіант вирішення проблеми стереоселективності полягає у використанні сполук з
уже готовими хіральними центрами. Одним з класів природних сполук, що можуть
бути застосовані з цією метою, є терпеноїди. Застосування терпеноїдів у синтезі
амінокислот має ряд переваг. По-перше, терпеноїди доступні з природних джерел у
великих кількостях, часто – в обох енантіомерних формах з достатньою оптичною
чистотою. По-друге, хімія терпеноїдів почала розвиватися більше сотні років
тому і є досить добре вивченою; розроблені різноманітні способи їх
функціоналізації. Нарешті, амінокислоти, що синтезовано з терпеноїдів,
побудовані на основі об’ємного та високоліпофільного каркасу, тому вони є
важливою альтернативою у випадках, коли необхідна висока гідрофобність залишку
амінокислоти.
Ідея використання терпеноїдів у синтезі амінокислот не є новою: більше ніш 50
років тому було синтезовано сполуку 63 (виходячи з камфори 64, що легко
доступна у вигляді обох енантіомерів). Було показано, що сполука 63 здатна
інгібувати транспорт лейцину та ізолейцину в клітину, а також проявляє ряд
інших біологічних активностей [[xciv]].
Структуру аналогу проліну на основі камфори можна одержати, якщо уявно ввести у
молекулу 63 зв’язок між атомами нітрогену аміногрупи та карбону відповідної
метильної групи (сполука 65).
У порівнянні з іншими відомими у літературі аналогами проліну сполука 65 є
набагато більш ліпофільною, тому вивчення її похідних дасть змогу виявити вплив
цього чинника на властивості пептидів та пептидоміметиків.
2.1.2. Планування синтезу
Планування синтезу сполуки 65 базувалося на досвіді нашої групи у роботі з
бромопохідними камфори. Так, раніше було показано, що при реакції
8-бромокамфори 66 з ціанідом калію легко відбувається реакція циклізації з
утворенням скелету оксатрициклононану (сполука 67) [[xcv]].
Утворення скелету азатрициклононану може відбуватися за рахунок реакції
похідних 8-бромокамфори типу оксиму чи гідразону з ціанідом калію. Однак, на
жаль, було знайдено, що при реакції одного з найдоступніших похідних
8-бромокамфори – оксиму 68 – з ціанідом калію у диметилформаміді відбувається
звичайне нуклеофільне заміщення, а не циклізація, з утворенням
8?ціанокамфороксиму 69, незважаючи на те, що атом брому знаходиться у
неопентильному положенні.
Щоб підвищити реакційну здатність імінового фрагменту, потрібно було ввести
активуючу електроноакцепторну групу. Окрім того, ця група повинна була легко
зніматися. Ці два чинники змусили нас зупинитися в якості активуючої саме на
нітрогрупі. N-нітроіміни можуть бути легко одержані з оксимів. Таким чином,
ретросинтетична схема мала такий вигляд:
Слід зазначити, що нітроіміни раніше не використовувалися у синтезах
амінокислот, таким чином, запропонований нами підхід є принципово новим.
2.1.3. Синтез цільової молекули
Реалізація наведеної вище ретросинтетичної схеми виявилась успішною.
Перші три стадії (синтез 8-бромокамфори 66) було проведено за описаними у
літературі методиками [[xcvi]]. При цьому оптична активність вихідної камфори
не втрачається; під час перегрупувань рацемізація не відбувається. На наступних
стадіях можливості для рацемізації теж немає, тому слід очікувати, що кінцева
сполука теж є оптично активною.
Утворення оксиму 68 відбувається за стандартних для стерично обмежених кетонів
(як і для власне камфори) умов. Нітрозування під дією нітриту натрію в кислому
середовищі теж не викликає ніяких проблем. Ключова стадія – реакція циклізації
– проходить дуже легко, хоча і з помірним виходом (59%). Нами було вивчено
причини такого невисокого виходу. Було знайдено, що вихід значно зростає, якщо
зменшити час проведення перетворення 68®72. Було виділено продукт
перегрупування 72 – сполуку 75, вихід якого зростав при збільшенні часу
згаданого перетворення.
Будова продукту 75 наводить на думку, що механізм його утворення аналогічний до
механізму перегрупування Бекмана. Доведення будови 75 проводилося на основі
цілої низки даних (ряд експериментів ЯМР, ІЧ-спектроскопічне та
хроматомас-спектрометричне дослідження). Зокрема, дані ІЧ-спектрів вказують на
збереження нітроімінового фрагменту. Ізомерну структуру 75’ було відкинуто на
основі хімічних зсувів протонів 4-СН2, що становили 2.71 та 2.24 м. ч. (для
порівняння, у сполуці 73 хімічні зсуви протонів СН2-групи, сусідньої з
нітроіміновим фрагментом, склали 3.95 та 3.69 м. ч.; у випадку ж 8-бромокамфори
64 хімічні зсуви протонів 3-СН2, сусідніх з карбонільною групою, становлять
2.30 та 1.90 м. ч.)
Для зняття нітрогрупи у продукті 73 найкращим методом виявилось каталітичне
гідрування, що одразу викликає також розщеплення зв’язку N-N. Нарешті, остання
стадія – кислотний гідроліз нітрилу 87 – проходила у досить жорстких умовах
через стеричні утруднення і дала очікувану амінокислоту у вигляді
гідрохлориду.
Доведення структури проміжних продуктів було проведено за допомогою ПМР- та
ІЧ-спектроскопії. Характеристичними у ПМР-спектрах сполук 65, 73 та 74, окрім
сигналів метильних груп, є сигнали діастереотопних протонів 5-СН2-групи (що
відповідає положенню камфори 8), які за рахунок
- Київ+380960830922