РОЗДІЛ 2
СИНТЕЗ ПОХІДНИХ ФТОРОВАНИХ в-КЕТОАЛЬДЕГІДІВ
Для одержання фторомевалонатів нами було запропоновано наступну ретросинтетичну
схему, яка раніше в синтезі 6-фторозаміщених мевалонатів не використовувалась:
Ключовою стадією цієї схеми є реакція між енолятом ацетату типу А та похідним
фторованого в-кетоальдегіду з захищеною альдегідною групою B. Вибір саме такої
стратегії синтезу зумовлений з одного боку тим фактом, що вона подібна до
деяких прикладів синтезу нефторованих мевалонату і мевалдінату [44,78]. З
іншого боку, вихідні сполуки – похідні фторованих в-кетоальдегідів – є об’єктом
тривалих досліджень відділу тонкого органічного синтезу ІБОНХ НАНУ, метою яких
було вивчення синтезу [84,85], хімічних [84,86-91] та фізико-хімічних [92-94]
властивостей цих сполук, а також застосування їх в синтезі потенційно корисних
фторовмісних речовин [95-99].
Серед похідних фторованих в-кетоальдегідів особливо зручними є два типи сполук:
в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетони (2.1) та кетоацеталі (2.2).
Енони (2.1), в яких замаскованою альдегідною групою виступає алкоксивінільна
група, можуть також розглядатись як б,в-ненасичені карбонільні сполуки. Першу
сполуку такої структури (Rf = CF3, Alk = Et) було синтезовано групою Гамбарян
[100]. Але лише після відкриття японськими вченими [101,102] ефективного методу
синтезу цих сполук, вивченню їх хімічних властивостей стали приділяти більше
уваги [84,103,104].
Що стосується сполук (2.2), то вони майже не вивчені, хоча дві з них були
одержані Горбуновою М. (Rf = CF3, Alk = Et, -CH2CH2-) [105].
В даному розділі ми розглядаємо синтез нових похідних фторваних
в-кетоальдегідів типу (2.1) та (2.2) з різними О-алкільними групами. Основною
метою цих досліджень було розробити зручний метод одержання сполук типу (2.1)
та (2.2), що містять хіральні ауксілари і можуть бути використані в
асиметричному синтезі фторомевалонатів.
Реакції в-етоксивініл(трифторометил)кетону із спиртами
в-Етоксивініл(трифторометил)кетон (2.1a) є однією з найбільш доступних сполук
типу (2.1) і може бути одержаний трифторацилюванням етилвінілового етеру з
практично кількісним виходом [101]. Хоча повідомлялось, що аналогічні енони з
іншими алкоксигрупами можуть бути одержані трифторацилюванням відповідних
алкілвінілових етерів [106], зручнішим виглядає шлях заміщення етоксигрупи
енона (2.1а) на відповідну алкоксигрупу шляхом взаємодії сполуки (2.1) з
відповідним спиртом. Подібна реакція була проведена з
в-метил-в-метоксивініл(трифторометил)кетоном (2.3) з одержанням відповідних
в-метил-в-алкоксивініл(трифторометил)кетонів [107]. Реакції ж енонів (2.1) із
спиртами детально не вивчалась: лише повідомлялось про факт взаємодії
метилового спирту із еноном (2.1) [92], а також про реакції енону (2.1) із
деякими спиртами, де спостерігалось лише утворення продуктів приєднання за
подвійним зв’язком [108]. Ці дані спонукали нас до детального вивчення реакції
енону (2.1) із спиртами, яке б дозволило з’ясувати можливість синтезу нових
в-алкоксивініл(трифторометил)кетонів.
Нами вивчено реакції енону (2.1а) із спиртами різної будови. Реакція, очевидно,
відбувається за двостадійною схемою. Спочатку утворюється змішаний ацеталь
(2.2), який далі внаслідок відриву етанолу дає відповідний
в-алкоксивініл(трифторометил)кетон (2.1b-h).
Реагенти та умови проведення: (i) ROH (4-кратний надлишок), кип’ятіння, 5 год.,
41-48% [одержання сполук (2.1b,c)]; (ii) ROH (1.1-2.5-кратний надлишок), бензен
або толуен, п-ТСК [крім синтезу сполуки (2.1f)], кип’ятіння, 2 год., 64-90%
[одержання сполук (2.1d-h)].
На відміну від бразильських авторів [108], нам не вдалося виділити проміжні
продукти (2.2), хоча за даними спектрів 1Н та 19F ЯМР реакційних сумішей ми
фіксували їх утворення. Лише у випадку R = Et, коли утворюється симетричний
ацеталь, з невеликим виходом вдалося виділити сполуку (2.2) (R = Et), що було
здійснено М. Г. Горбуновою [105]. В усіх інших випадках ми виділяли лише енони
(2.1b-h).
Треба зауважити, що практично для кожної сполуки оптимальні умови перебігу
доводилось підбирати індивідуально. Деякі з реакцій потребують кислотного
каталізу (п-ТСК). При використанні основних каталізаторів (K2CO3, KOH)
спостерігається швидке приєднання спирту до енону (2.1), однак крім того
відбувається і утворення суміші побічних продуктів, скоріше за все, внаслідок
реакцій конденсації між активною метиленовою і карбонільною групами кетоацеталю
(2.2).
Під час реакції з простими спиртами (ізо-пропіловий, трет-бутиловий)
розчинником виступає сам спирт. Реакція завершувалась після встановлення
рівноваги між вихідним еноном (2.1) та продуктом (2.1b-h), що фіксувалось за
допомогою ГРХ та спектрів 19F ЯМР. Виходи у цих випадках були порівняно
невисокими, що пов’язано з труднощами фракціонування близькокиплячих енону
(2.1a) та енонів (2.1b,c). У випадку таких спиртів як ізо-аміловий, бензиловий,
б-фенілетанол, (-)-ментол, (-)-борнеол, реакція проводилась у толуені
(бензені), який відганявся з етанолом, що виділяється під час реакції. В
реакції з б-фенілетанолом не можна використовувати п-ТСК, оскільки за умов
реакції б-фенілетанол перетворюється у стирен. В даному випадку реакцію
проводили без каталізатора, і час її перебігу значно збільшився.
Описана взаємодія енону (2.1) із спиртами є аналогічною до реакції
переестерифікації, оскільки сполука (2.1) є вінілогом етилового естеру
трифтороцтової кислоти. Слід також зазначити, що запропанований нами метод
отримання хіральних в-алкоксивініл(трифторометил)кетонів у багатьох випадках
може бути зручнішим ніж си
- Київ+380960830922