РОЗДІЛ 2
Підвищена увага до похідних 1,4-бензотіазину обумовлена в першу чергу високою
біологічною активністю, яка властива багатьом з них [79]. Так, бензотіазинове
ядро є основою сполук, які володіють яскраво вираженою антигістамінною,
антиалергічною, діуретичною та кардіотонічною активністю [80-82]. Особливу
увагу привертають 2-арил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазини (2.1), які
проявили себе як блокатори кальцієвих каналів недигідропіридинового типу,
прикладом яких є препарат сесамодил 2.2 (Рис. 2.1) [31].
Рис. 2.1
На даний час синтезована велика кількість похідних 2.1 та детально вивчена
залежність “структура – активність” в їх ряду [83-88]. При цьому головним
напрямом синтетичних досліджень була варіація замісників в бензотіазиновому
ядрі та у фенольному залишку при С-2 атомі. Основним методом синтезу сполук 2.1
є взаємодія 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів (3) із заміщеними
бензенами 2.4 [31]. Реакцію 2.3 з аренами проводять в хлористому метилені, в
присутності кислот Льюїса або без каталізатора у випадку високоактивних
похідних фенолів.
Схема 2.1
В той же час відомо, що заміна ароматичного замісника на гетероароматичний
часто приводить до підвищення активності препарату, а іноді – і до зміни
профілю його фармакологічної дії. Але єдиним прикладом сполук, які містять
замість ароматичного ядра в положенні 2 бензотіазинової системи
гетероароматичний замісник є 2-(2- і
3-піридил)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазини (2.5), які були синтезовані з
біс(2-амінофеніл) дисульфіду (2.6) та естерів 2- і 3-піридилоцтової кислоти
(2.7) (Схема 2.2.) [89]. Слід зазначити, що, незважаючи на простоту, такий
підхід не може бути застосований для широкого кола
2-гетарил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів, внаслідок складності
одержання вихідних гетарилоцтових кислот.
Схема 2.2
Зважаючи на те, що структурна модифікація похідних 1,4-бензотіазинону є
перспективною в плані пошуку нових сполук з фармакологічними і іншими корисними
властивостями, метою нашої роботи була розробка методів синтезу 2-гетероарил-
та 2-спіропохідних 1,4-бензотіазин-3-ону на основі реакції
2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів (2.3) із С-нуклеофілами. При
цьому ми спробували реалізувати два підходи до синтезу гетероарилпохідних 2.8:
перший включав безпосередню взаємодію 2-хлоробензотіазинонів 2.3 з
електронозбагаченими гетероциклами (Схема 2.3).
Схема 2.3
Другий – полягав у синтезі похідних бензотіазинону, які б містили біля С-2
атому одну або кілька функціональних груп 2.9, і використання отриманих у такий
спосіб сполук 2.9 у синтезі 2-гетероарилбензотіазинонів 2.8. Цей підхід
дозволив би одержати також раніше невідомі похідні бензотіазинону –
спірогетероцикли 2.10.
2. РЕАКЦІЇ 2-ХЛОРО-3-ОКСО-3,4-ДИГІДРО-2Н-1,4-БЕНЗОТІАЗИНІВ ІЗ
ЕЛЕКТРОНОЗБАГАЧЕНИМИ ГЕТЕРОЦИКЛАМИ
Як видно з літературного огляду, більшість публікацій для б- хлоросульфідів
присвячено реакціям із бензенами та їх анельованими похідними. В той же час
взаємодія з електронозбагаченими гетероциклами практично не вивчена. До
електронозбагачених гетероциклів відносяться два типи сполук – р-надлишкові,
або такі, які містять сильний електронодонорний замісник. Типовим представником
електронозбагачених гетероциклів з одним гетероатомом є пірол. Відомо, що для
нього реакції алкілування та ацилювання відбуваються достатньо легко, хоча в
більшості випадків супроводжуються утворенням б,б'-ди – та полізаміщених
продуктів. Дещо менш активною є його бензанельована похідна – індол, для якого
характерне утворення продуктів монозаміщення по в-положенню. До р-надлишкових
гетероциклів також відноситься і індолізин – один з найбільш С-нуклеофільних
азотистих гетероциклів. Він реагує з електрофілами, з утворенням продуктів
заміщення по двом положенням- 1 і 3, при цьому в першу чергу відбувається атака
по третьому положенню [90,91]. Прикладом електронозбагачених сполук з
електронодонорними замісниками є азотвмісні гетероцикли, активовані
аміногрупою, типовими представниками яких є амінотіазол, амінопіразол та
аміноурацил. В більшості випадків зазначені сполуки виступають як С-нуклеофіли
[92-94].
В якості вихідних сполук ми використали вторинну та третинну хлоропохідні
3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазину 2.3 а та 2.3 b (Рис. 2.2.).
Рис. 2.2
Дані сполуки були одержані за відомою методикою, хлоруванням відповідних
3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів хлористим сульфурилом [31, 95]. Слід
зазначити, що на відміну від 2.3 а, хлоропохідна 2.3 b не була відома, хоча
метод одержання сполук цього ряду описаний в літературі. Взаємодією етилових
естерів малонанілових кислот з надлишком хлористого тіонілу при 20 °С
співробітниками нашого інституту відділу біологічно активних сполук (А.П.
Шиванюк, М.О. Лозинським) [96] були синтезовані 7-заміщені
2-хлоро-2-етоксикарбоніл-2Н-1,4-бензотіазин-3(4Н)-они 2.12 (Схема 2.4). Виходи
становили 63 (для R = CH3) і 72 (для R = Cl) % та спостерігалось значне
осмолення суміші. Авторами [96] були досліджені реакції хлоропохідних 2.12 з
деякими нуклеофілами: амінами, спиртами, водою, азидом натрію та роданідом
калію.
Схема 2.4
Нами етил 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазин-2-карбоксилат (2.3 b)
був одержаний з практично кількісним виходом (95 %) хлоруванням сульфурил
хлоридом етил 3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазин-2-карбоксилату в сухому
хлористому метилені. Після упарювання дихлорметану, утворюється твердий залишок
етил
- Київ+380960830922