2
Оглавление
Введение............................................................... 4
1. Современное состояние МРТ томографии............................... 13
2. Методы МРТ визуализации..............................................20
' 2.1. Обзор основных принципов получения МРТ изображения'..............20
2.2. Оригин&чьная часть...............................................44
2.3. Выводы и перспективы.............................................60
3. Количественное измерение диффузии in vivo методом магнитно резонансной томографии................................... .............61
3.1. Введение...........................:.;...........................61
3.2. Обзор основ теория и техники измерений.......................... 63
3.3. Развитие методики измерения диффузии в МРТ.......................71
3.4. Медицинские приложения количественного измерения диффузия.......„.94-
3.5. Интерпретация измеряемых параметров диффузии.....................109
3.6. Выводы к главе «Количественное измерение диффузии in vivo методом МРТ».......................................................... ...116
4. Трактография - метод локализации проводящих путей в головном мозге 118
4.1. Суп» метода и обзор состояния проблемы..........................118
4.2. Фантом для верификации данных...................................132
4.3. Мультитензорное моделирование пересечений.......................135
4.4. Усовершенствованный метод случайного блуждания..................156
* в • I
4.5. «Безмодельный» метод глобальной оптимизации......................162
4.6. Выводы по результатам разработок новых методов трактографии......168
5. Развитие методов МРТ для измерения температурных полей ............169
5.1. Обзор состояния МР томографии для неинвазивного определения температуры и визуализации температурных полей................... 169
5.2. Развитие МР методов измерения температурных полей...............185
3
5.3. Расширение возможностей метода для контроля процессов термотерапии..........................................................197
6. Парамагнитные термочувствительные липосомы для МРТ мониторинга температуры при термометрии........................................... 219
6.1. Введение.........................................................219
6.2. Принцип действия.................................................219
6.3. Механизм релаксации..............................................221
6.4. Результаты испытаний in vitro....................................223
6.5. Проверка на перфундированных органах и на in vivo моделях 227
6.6. Достоинства и сложности мониторинга температурных полей с использованием термочувствительных липосом..........................236
6.7. Выводы и перспективы.............................................239
7. Заключение...........................................................241
8. Благодарности........................................................243
9. Приложение: Программа DTI&FiberTools:................................244
10. Список основных научных трудов автора по теме диссертации...........247
11. Список цитируемой литературы........................................247
4
Введение
Магнитно-резонансная томография (МРТ), основана на явлении ядерного магнитного резонанса (ЯМР), позволяет проводить интроскопию непрозрачных для видимой области света объектов на основе измерений пространственной локализации сигналов ЯМР. Теория магнитного резонанса и его широкие методические приложения были развиты еще в 60-х годах XX
в. Создание импульсного ЯМР и многомерной спектроскопии существенно— расширили возможности метода. Основополагающая концепция магнитно-резонансной томографии была разработана П. Лаутербуром [1] с использованием, с одной стороны, идей импульсного и многомерного ЯМР, а с другой стороны, принципов работы рентгеновских компьютерных томографов. Существенный вклад в становление МРТ был сделан П. Мансфельдом [2]. Развитие началось с внедрения и адаптации уже известных методов ЯМР. Примером этому могут служить методы сканирования с использованием последовательности1 стимулированного-эхо или мультиспин-эхо [3], в основе которых лежали классические импульсные ЯМР последовательности.
Однако уже с первой половины 80-х годов стало ясно, что прямое использование известных идей из ЯМР недостаточно: задачи МРТ и специфика реализации, особенно для исследования живых систем, требуют новых подходов, а некоторые задачи, ранее сформулированные и решенные в приложение к ЯМР, требуют рассмотрения при других условиях. В частности, для многоимиульсной последовательности турбо-спин-эхо (RARE - rapid acquisition with relaxation enhancement) [4] было показано, что, за исключением частных случаев, анализ получаемых результатов становится настолько
1 Следует отметить, что под последовательностью в МРТ подразумевают последовательность радиочастотных и градиентных импульсов строго определенных амплитуд и ллигслыюстей (далее по тексту -«МРТ последовательность»)
5
сложным, что численное решение с помощью ЭВМ 90-х годов было невозможно. В связи с этим ввелись новые концепции фазовых графов [5, 6], которые базировались на идеях из ЯМР [7], но решали задачи, специфичные для МРТ. Затем эта концепция была развита и по мере совершенствования возможностей аппаратуры и методов МРТ были реализованы еще более сложные методы, теоретическое описание которых оказывается в ряде случаев достаточно сложным.
При анализе получаемых изображений в МРТ существует два подхода. В одном случае, абсолютная интенсивность сигнала не учитывается, и анализ изображений производится в зависимости от гипо- или гипер-интенсивности сигнала на изображениях, взвешенных по разным МРТ параметрам, в том числе по временам релаксации протонов Т\ и Т2. Такой подход часто используется в приложении к задачам медицинской диагностики.
В другом случае производится количественный анализ интенсивностей сигналов МРТ, что позволяет более полно использовать весь спектр информации, которую можно получить с помощью МРТ. Сигнал от каждого элемента изображения - воксела является суммой сигналов от многих компонент, включая различные ткани и клетки, внутри- и межклеточные жидкости и внутриклеточные структуры. Более того, магнитные ядра каждой из компонент имеют свои типичные времена релаксации, коэффициенты диффузии и другие параметры, в результате чего вклад каждой из компонент меняется от того, при каких условиях измеряется сигнал МРТ. Методы ЯМР, используемые для изучения биологических молекул и тканей ex vivo, в большей части нереализуемы ввиду меньшей чувствительности аппаратуры МРТ. Это связано с более низкой напряженностью статического магнитного поля, используемого в МРТ и на порядки большим размером и меньшим коэффициентом заполнения радиочастотных катушек и, как следствие, их более низкой эффективностью. Кроме того, многие современные методы ЯМР с длительностью накопления сигнала от нескольких часов до нескольких
6
суток не могут быть реализованы на живых объектах и поэтому требуются совершенно другие подходы.
С другой стороны, метод МРТ дает уникальные возможности исследовать строение и физиологические процессы в живом организме. Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, МРТ обследования можно проводить многократно без вреда и опасности для здоровья обследуемого человека [10J. При этом удается получить многоплановую информацию не только о строение организма, но и о его химическом составе и о протекающих физиологических процессах.
Важность решаемых методами МРТ задач в исследованиях живых организмов предполагает максимальное использование всего спектра возможностей метода для изучения структуры и биохимических и биофизических процессов, протекающих в живом организме; создание таких условий измерений, когда изучаемый процесс будет наиболее сильно влиять на измеряемый сигнал, чтобы обеспечить наибольшую достоверность
полученных данных и возможность их однозначной и адекватной интерпретации.
В настоящее время основное направление развития физических методов магнитно-резонансной томографии для исследования живых организмов состоит в развитии методов визуализации, позволяющих получить
максимально качественные изображения с наилучшим пространственным и временным разрешением, с одной стороны, а с другой - в оптимальном использовании многопланового характера информации, получаемой методом МРТ с тем, чтобы максимально глубоко разобраться в сложных физикохимических процессах, протекающих в живых организмах. Совершенствование аппаратуры и техники МР-сканирования с целью
повышения пространственно-временного разрешения и качества изображения решает только часть задач. Оптимизация аппаратуры ограничена
достижимостью максимальной скорости изменения градиентов магнитного поля и тепловой нагрузкой, создаваемой радиочастотными импульсами. Эти
7
ограничения возможно преодолеть за счет использования более эффективных методов. С позиций концепции фазовых графов [6] в любой импульсной последовательности серия радиочастотных импульсов генерирует различные когерентности (поскольку частото-селективные импульсы по своей природе не могут быть идеально 180 или 90-градусными). Число создаваемых когерентностей в серии из N любых радиочастотных импульсов растет как 3N-‘ [5, 6]. Градиентные импульсы помимо кодирования сигнала по пространственным координатам позволяют проявиться в момент регистрации ЯМР сигнала тем или иным когерентностям. Несоответствия в фактических амплитудах и длительностях градиентов, вызванные, как и неудачным построением импульсной последовательности, так и накапливающейся ошибкой в фактических величинах, вызванной, в том числе и радиотехническими эффектами (например, токами Фуко) или движением живого объекта, могут привести к различию фаз между когерентностями и появлению зон интерференционного усиления и уменьшения сигнала на МРТ изображениях. Очевидно, что в таком случае количественный анализ и интерпретация изображений становятся невозможными.
С другой стороны, оптимальное построение и последующая юстировка МРТ последовательности позволяют увеличить чувствительность к тому или иному процессу и получить МРТ изображение с большим отношением сигнал-шум. Па основе такой оптимизации возможно наблюдать и интерпретировать более слабовыраженные эффекты, регистрация которых была неудовлетворительной из-за недостаточной чувствительности МРТ измерений.
Одним из таких важных направлений является измерение тепловых полей в живых организмах. Эмпирически было установлено, что при нагреве зоны, пораженной раком, до температуры около 43°С раковые клетки начинают погибать. Здоровым клеткам такая температура не причиняет вреда, но при более высоких температурах они тоже погибают. Полностью реализовать возможности такого способа лечения до настоящего времени
8
было затруднительно из-за сложностей измерения температуры в живых организмах. Измерение температурных полей инфракрасными методами происходит только на поверхности, а введение термозондов травмирует ткани и получаемая локальная информация не дает точной картины тепловых полей. Измерение тепловых полей с помощью МРТ привлекательно ввиду неинвазивности метода, однако из-за малости эффекта требует специальных методических подходов для надежной регистрации эффекта.
Среди других важных направлений в методических разработках МРТ -изучение структуры и строения живых тканей на основе измерения самодиффузии молекул воды. Живые организмы более чем на 90% состоят из воды, а ЯМР является уникальным методом, позволяющим изучать процессы ее самодиффузии. Более того, средняя длина диффузии молекул воды за время измерения МРТ сигнала именно того же порядка величины, что и размер самих клеток, в результате чего такие измерения становятся весьма чувствительными к любым изменения на клеточном уровне. С точки зрения разработки МРТ методов для измерения диффузии в живых организмах, важно решить сходную проблему - измерить соответствующие МРТ изображения с достаточным отношением сигнал-шум, на основе которых возможно получение заложенной в измеряемых параметрах самодиффузии молекул воды информации о структуре, организации и функционировании живых систем.
Цель данной работы состояла в оптимизации количественных методик МРТ измерений и разработке подходов для решения весьма актуальных для МРТ проблем:
• неинвазивного определения температурных полей в живых системах (тепловизоры на основе МРТ для контроля температуры в процессе термолечения);
9
• измерение самодиффузии молекул воды в живых организмах и получение информации о микроструктуре тканей мозга и внутренних структурных связях между отделами мозга.
Научная новизна работы заключается в следующем:
• впервые экспериментально продемонстрирована возможность использования МРТ-тспловидсния на основе коэффициента диффузии для мониторинга температуры в теле человеке;
• впервые показано, что методом MPT-тепловидения возможно не только определять температуру, но также неинвазивно определять параметры поглощения и рассеяния тепла в живом организме и предсказать картину распределения температуры для серии тепловых импульсов;
• впервые в экспериментах на клиническом МРТ приборе продемонстрирована возможность использования термолипосом для монитор и н га температуры ;
• на основе разработанных импульсных МРТ последовательностей по диффузии с высоким угловым разрешением (HARDI - high angular resolution diffusion imaging) впервые измерены параметры тензора самодиффузии молекул воды в головном мозге детей разного возраста (от новорожденных до 17 лет) и установлены их нормативные зависимости от возраста;
• на основе разработанных методов трактографии, основанных на использовании мультитензорной модели и метода безмодельной глобальной оптимизации, была решена задача нахождения проводящих путей (аксональных пучков) в зоне их пересечения и, тем самым, открыта возможность визуализировать те проводящие пути в головном мозге, которые ранее в живых системах не визуализировались.
Научпо-практическая значимость работы заключается в следующем:
10
Разработанные методы количественного измерения карт по параметрам самодиффузии молекул воды открывают новые возможности для глубокого изучения процессов самодиффузии в живых тканях.
В совокупности с разработанными методами визуализации проводящих путей (аксональных пучков) в головном мозге они открывают новые возможности для фундаментальных медико-биологических исследований и позволяют проводить диагностику заболеваний человека.
Разработанные' методики для картирования по параметрам диффузии и трактографии внедрены в практику и используются для проведения клинических исследований.
Создана программа DTI&FiberTools для анализа диффузионных данных и визуализации проводящих путей, которая была передана для использования более чем в 40 исследовательских групп.
Па основе проведенных работ в области МРТ термометрии могут быть созданы МРТ тепловизоры для наблюдения тепловых полей в теле живых организмов и, в комбинации с предложенным методом определения параметров рассеяния тепла, возможен точный контроль температуры при тепловом воздействии (в том числе и при термотерапии), как в теле человека, так и в другом объекте, визуализируемом методом МРТ.
Цикл экспериментальных работ с использованием термочувствительных липосом открывает новое направление для-мониторинга термотерапии и для адресной доставки лекарственных препаратов в заданный участок тела пациента
Апробация работы. Основные результаты работы, приведенные в диссертации, были представлены и обсуждались на Международных конференциях по магнитно-резонансной томографии: на ежегодных
конференциях общества магнитного резонанса в медицине (ISMRM -International Society for Magnetic Resonance in Medicine) с 1996 no 2008 гг.; на ежегодных конференциях европейского общества магнитного резонанса в медицине и биологии (ESMRMB - European Society for Magnetic Resonance in
11
Medicine and Biology) в 1993, 1996, 1997, 1999, 2002, 2004 гг., конференциях «Modem Development of Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy. Basic Physics and Applications in Medicine and Biology», г. Казань в 1997, 2001, 2007 гг.; на 3 Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010», Москва 2010 г., на Всероссийской конференции «Структура и динамика молекул», Москва-Казань-Уфа, в 2009 г., на V Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях», Казань 2011 г.
Публикации. Результаты диссертации изложены в 25 статьях в российских и международных журналах, в 3 коллективных монографиях, а также в трудах и тезисах перечисленных конференций.
На защиту выносятся следующие результаты:
1. Результаты экспериментальных разработок импульсных методов быстрого измерения МРТ в живых системах и соответствующие методики их калибровки и коррекции артефактов для МРТ измерений температурных полей и самодиффузии молекул воды в тканях живых систем.
2. Результаты разработки методов трактографии проводящих путей в головном мозге с использованием мультитензорной модели и «безмодельной глобальной оптимизации», основанной на поиске проводящих путей в головном мозге итеративной процедурой оптимизации к измеренным диффузионно-взвешенным МРТ данным. Это позволило решить проблему неоднозначности определения направления аксонов в зоне пересечения аксональных пучков.
3. Результаты экспериментальных разработок МРТ методов визуализации температурных полей в живых системах и методов контроля температуры в процессе термолечения, основанных на способах предсказания температурного отклика на серию тепловых импульсов и определения параметров поглощения и рассеяния тепла.
12
4. Результаты экспериментальных исследований термочувствительных парамагнитных липосом для МРТ мониторинга температуры, демонстрацию их применимости для мониторинга температуры in vitro, на псрфундированных органах ex vivo и точного измерения температуры вблизи температуры фазового перехода липидной мембраны.
Личный вклад автора. Постановка целей и задач, их осуществление и решение, включая разработку экспериментальных методик, дизайн и подбор необходимых компонент для их реализации, выполнение экспериментов, в том числе программирование МРТ последовательностей, оптимизация протоколов и разработка программ для обработки результатов измерений выполнены автором. В части исследований принимали участие иностранные коллеги. Программирование части программы “DTI&Fiber Tools” под руководством автора дайной работы было выполнено Б.В. Крегером в рамках выполнения его кандидатской диссертационной работы. Теоретический анализ результатов по не-биэксионициальной диффузии выполнен к.ф.-м.н, В.Г. Киселевым. Синтез липосом и их химический анализ были проведены докторами С.Д. Фоссхайм, У.Н. Вигген, А. Рогстад и А. Бьернеруд. В процессе выполнения работы по многим вопросам автор консультировался с проф. Ю. Хеннигом (Фрайбургский университет, Германия).
Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, заключения, списка литературы, включающего 308 наименования, и приложения. Работа изложена на 280 страницах, содержит 67 рисунков и 8 таблиц.
13
1. Современное состояние MPT томографии
Магнитно-резонансная томография появилась в конце 70х. Метод базируется на явлении ядерного магнитного резонанса и использует идею пространственной локализации, которая впервые была реализована в рентгеновском компьютерном томографе. Ядерные магнитный резонанс был открыт Ф. Блохом и Э. Парселлем в 1946 г. и метод быстро стал мощным методом исследования структуры вещества. Эксперименты основывались на работах И. Раби, исследовавшего магнитные свойства атомных ядер, за что ему присуждена Нобелевская премия в 1944 г. В 1952 году первооткрыватели метода Ф. Блох и Э. Парсел были так же награждены Нобелевской премией. Следует отметить, что приоритет в магнитном резонансе принадлежит советскому ученому Е.К. Завойскому, который еще в 1941 г. пытался наблюдать явление ядерного магнитного резонанса, а в 1944 г. обнаружил явление электронного парамагнитного резонанса. По-видимому, ввиду политических причин Е. К. Завойский не был в числе лауреатов Нобелевской премии. Теория магнитного резонанса и его широкие методические приложения были глубоко развита еще в 50-60х годах [8]. Новые концепции в ЯМР были введены с появлением мини ЭВМ - была разработана методика импульсного ЯМР [9] и чуть позже появился двух- и многомерный-ЯМР [10]. Данные методики существенно подняли чувствительность метода, а использование многомерного ЯМР позволили расшифровать структуры белка в растворе [11-13]. Введение этих новых идей в ЯМР открыло такие перспективы, что Р. Эрнст в 1991 году был удостоен Нобелевской премии, а за развитие многомерной ЯМР в приложении к исследованию белков Нобелевской премии в 2002 г. был удостоен К. Вютрих.
Основополагающие концепции магнитно-резонансной томографии разрабатывались, с одной стороны, с использованием всех достижения в импульсном и многомерном ЯМР, известных к тому времени, а с другой
14
стороны, к тому времени уже существовали первые рентгеновские компьютерные томографы, за разработку которых в 1979 г. была вручена Нобелевская премия А.Кормаку и Г. Хаунсфелду. Р. Дармадьян одним из первых предположил, что при онкологических заболеваниях изменяются времена спин-спиновой и спин-решеточной релаксации [14] и предложил использовать этот эффект для сканирования тела человека с целью выявления опухолей. Дальнейшие исследования, однако, показали, что только по временам релаксации онкологические ткани идентифицировать нельзя. Р. Дармадьян одним из первых запатентовал идею ЯМР аппарата для сканирования всего тела пациента, однако при этом методов как это реализовать, он в своем патенте не предложил. Идея пространственной локализации с помощью градиентов, предложенная П. Лаутербуром [1], легла в основу получения первых ЯМР томограмм. Следует отметить и вклад нашего соотечественника Иванова В.А., который еще в 1960 г. пытался получить патент на аналогичный прибор, однако его идея была отвергнута как нереализуемая (см. htlp://www.izvestia.ru/science/article40218/ и http://m\av.inauka.ru/science/arlicle36826#half). Идеи и разработки П. Мансфельда [2] легли в основу современных методов МРТ сканирования-, предложенный им метод эхо-планарного сканирования технически был реализован только в 90х годах и в настоящее время является основным методом сканирования при функциональных МРТ исследованиях и для диагностики инсульта головного мозга. П. Лаутербур и П. Мансфельд за их открытия в области магнитно-резонансной томографии были удостоены Нобелевской премии в 2003 г.
Основные методы МРТ визуализации были созданы в конце 70-х - начале 80-х годов прошлого века. Во всех методах МР томографии используются принцип связи частоты резонанса с напряженностью магнитного поля. Задавая заранее известные градиенты магнитного поля (как правило, используются линейные градиенты), можно однозначно отнести сдвиг частоты резонанса и
.. 15 .• • координату. Эти принципы были изложены в основополагающей работе
Лаутербура [1], однако использованный им принцип восстановления
изображения по проекциям получил лишь ограниченное применение.
Наиболее широко используется в настоящее время принцип 2-х и 3-мерной
Фурье-томографии, где изображения получаются, после соответственно 2-х и
3-мерного Фурье-преобразования. Данные до преобразования часто называют
данными в к-пространстве, несут информацию обо всем сигнале ЯМР в
выделенном слое или 3-х мерном объеме, промодулированном по частотам
соответствующих просгранственно-кодирующих градиентов. . В отличие от
методов «чувствительной точки» или методов «чувствительной линии»
данный метод дает существенный выигрыш . в отношении-.'сигнал-шум.
Предложенные изначально методы двумерного спинового эхо и двумерного
стимулированного-эхо позволяли получить качественные изображения .с
желаемым контрастом по временам релаксации Т2 или Т1, а также по
протонной плотности или по любому варианту смешанных контрастов.
Измерению сигнала эхо' в присутствии - считывающего градиента
соответствует одна . линия в к-пространстве! Измерение повторяется
многократно, каждая линия к-пространства еще И1 модулируется и другим
градиентом, .называемым фазокодирующим, . который ортогонален
считывающему градиенту, а его амплитуда изменяется с каждым измерением.
Таким образом, например, проводится 256 последовательных измерений с
различными значениями фазо-модулирующего градиента 256 линий к-
пространства. Если каждая линия состояла из выборки в 256 точек, то
окончательно получается матрица данных в к-пространстве из 256*256 точек
сигнала во временной области. Двумерным Фурье преобразованием этих
данных сигнал из временной области преобразовывается в частотную.
Поскольку при линейных градиентах частота линейно связана с
координатами, полученная матрица данных соответствует распределению
ЯМР сигнала в пространственных координатах. Недостаток такого, ставшего
уже классическим, метода спинового эхо состоит в том, что во избежание
16
эффектов насыщения и получения смешанных контрастов TR - время повторения между последующим измерениями должно, как правило, превышать время спин-рсшеточной релаксации Т1 в три — пять раз. При типичном для спинномозговой жидкости времени Т1 = 3 сек и, соответственно, TR=10c для матрицы данных из 256 линий вдоль фазокодирующего направления время измерения составит 2560 сек или более 40 минут на получение изображения всего одного слоя. Аналогично изображение может быть построено на основе сигнала стимулированного эхо, время изменения практически такое же.
Достаточно быстро эти базовые методы были существенно усовершенствованы. Во-первых, используя частото-селективные радиочастотные импульсы можно воздействовать на спины в одном слое, не влияя на соседние слои, и тем самым за время TR можно измерить не один, а последовательно провести измерения в нескольких слоях. Во-вторых, можно использовать не только сигнал первого эхо, но и последующие эхо-сигналы. Эти эхо-сигналы можно либо усреднить для накопления сигнала, либо промодулировать каждое эхо своим фазомодулирущим градиентом, и тем самым ускорить сбора данных в k-пространствс. Последний метод, предложенный Ю. Хеннигом в 1986 г. получил название RARE (rapid acquisition with relaxation enhancement) [4] . Выбирая в какой момент будет измерена центральная часть k-пространства в методе RARE можно варьировать в очень широких пределах Т2 контраст. В импульсном ЯМР используются жесткие (частото-неселективньте) 180-градусные РЧ импульсы, которые можно сделать достаточно близкими к идеальным 180° импульсам. В МР томографии применяются частото-сслективные импульсы, угол поворота которых варьируется вдоль слоя. По этой причине любой мульти-эхо эксперимент уже нельзя рассматривать как последовательность идеальных 180° импульсов. Отклонения от 180° приводят к появлению различных когерентностей, число которых возрастает как З143'1 , где N - число
17
рефокусирующих импульсов [5, 15]. Таким образом, модификации мульти-спин-эхо эксперимента может приводить к очень сложному поведению системы, но может быть использовано и, например, для сверхбыстрого получения изображений в методе BURST [16]. Аналогичным образом, процедура оптимального накопления сигналов ЯМР при РЧ импульсах, подобранных из соотношения времен релаксации и повторения (так называемый угол Эрнста [9]), инициировала создание последовательности градиентного эхо [17]. Дальнейшее развитие метода градиентного эхо также показало, что качество изображения и контраст можно существенно значительно улучшить, как, например, получить более выраженный Т1-контраст варьированием фазы возбуждающего РЧ импульса. Болес того, было показано, что при определенных условиях интенсивность сигнала может быть выше, чем это максимально возможно для угла Эрнста [18]. Для рефокусирующих углов меньших 180 градусов было показано, что меняя углы поворота первых РЧ импульсов в многоимпульсной последовательности спин-эхо можно получить существенно большие амплитуды последующих эхо [19] и, соответственно, изображение с лучшим отношением сигнал-шум. Совершенствование методологии и технических возможностей МР сканеров, в первую очередь быстродействия и прецезионности градиентной системы, позволили реализовать на современных клинических МР сканерах сверхбыстрые последовательности сканирования, в которых время пассивного ожидания релаксации системы стремится к нулю и практически все время измерения МР изображений происходит либо накопления сигнала, либо его возбуждение или формирование РЧ и градиентными импульсами. При этом разница между градиентным и спиновым эхом стирается [20] и анализ поведения системы требует использование особого формализма, как например, метода расширенных фазовых графов [6].
С другой стороны, в МРТ помимо классических контрастов по Т1, Т2 и протонной плотности сигнал может быть промодулирован другими процессами, которые могут давать ценную информацию о строении и
• л- . is . .- ..
физиологии живого объекта. Например, спин-эхо-сигнал может быть взвешен по коэффициенту диффузии. В таком случае томографическая, последовательность спин-эхо комбинируется с диффузионно-взвегаивающими градиентами, например, с. парой градиентных импульсов, как это было впервые предложено Стейскар и Таннером [21]. Другой пример - если использовать не только информацию об амплитуде МР сигнала, но и его фазу - то таким образом возможно строить импульсные последовательности для-скорости измерения кровотока и, как будет показано в разделе 5.1.3, можно измерять другие очень малые эффекты. •
Помимо классических траекторий сканирования k-пространства развивались и-другие альтернативные методики сканирования, имевшие преимущества в более коротком времени эхо, необходимым для получения изображений в объектах с экстремально коротким временем релаксации Т2, как, например, в твердых телах. В последовательностях . метода «чувствительной линии» [22] их более низкая чувствительность компенсировал;ась возможностью получать диффузионно-взвешенные изображения в тех случаях, когда другие методы-были непригодны.- • ' Г" . •: .. . -
На втором этапе развития МРТ большой интерес вызвали методы частичного заполнения k-пространства. Ряд методов ускорения измерений, как, например, метод k-holc используется при проведении серии МРТ измерений, таких как динамических МРТ измерений при прохождении болюса контрастирующего агента. При этом . чаще измерялся центр k-пространства, содержащий информацию об интенсивности сигналов в изображении, а высокочастотные составляющие по краям k-пространства, содержащие информацию о более мелких структурах и ответственные за четкие резкие контуры, обновлялись реже. Таким методом удалось существенно ускорить получение изображений в динамических сериях, когда требовалось проследить прохождение контрастирующего агента с высоким временным разрешением. Повысить быстродействия за счет увеличения амплитуды градиентов и скорости их
19
переключения в начале 90-х было сложно, поскольку токи и напряжения, подводимые к градиентам, составляли сотни вольт и ампер, а для реализации большинства быстрых методик форма градиентов (строго говоря - интеграл градиента по времени) должна воспроизводиться с очень высокой точностью и быть одинаковой для всех градиентных катушек. Эта сложная радиотехническая задача была решена только к середине 90-х годов за счет введения самоэкранированных градиентных катушек [23] и введения методики автокалибровки преэмфасиса [24, 25].
С появлением высокопроизводительных градиентных систем и технологии их автоматической калибровки/компенсации стало возможным широко использовать методы сверхбыстрого измерения, как например, эхо-планарное [2] или спиральное сканирование. Причем, для клинических исследований решающим оказалось именно наличие автоматических калибровок — технически эхо-планарный метод был возможен на исследовательских сканерах начала 90-х годов, как например, BRUKER Medspec 3000FR, однако, ввиду аппаратурных ограничений в программном обеспечении прибора не было возможности автоматизировать многие процедуры настройки, принципы которых уже были опубликованы и известны.
Таким образом, МР томография базируется на явлении и физических принципах ЯМР; однако специфика задач и условий в которых они решаются выделили МРТ в отдельное направление магнитно-резонансных методов. Метод МРТ в настоящее время очень интенсивно развивается, причем наиболее быстрый прогресс и впечатляющие успехи достигаются там, где решаемая физическая проблема напрямую связана с решением медикобиологических проблем и задач. Такой синергетический эффект возникает при приложении методов фундаментальных наук к изучению живых систем, что совпадает с одним из основных направлений развития науки 21-го века
20
2. Методы MPT визуализации
2.1. Обзор основных принципов получения МРТ изображения
2.1.1. Базовые понятия
2.1.1.1. Сигнал ЯМР
В основе метода магнитно-резонансной томографии лежит явления ядерного магнитного резонанса. ЯМР возможно наблюдать на ядрах, обладающих ненулевым магнитным моментом. Для наблюдения явления ЯМР требуется статическое магнитное поле Во и переменное радиочастотное поле частотой (О, удовлетворяющей условию резонанса:
со = уВ0 (2.1),
где у- гиромагнитное соотношение, величина которого характерна для каждого сорта ядер.
Для протонов у- гиромагнитное соотношение таково, что в магнитном поле напряженностью в 1 Т частота резонанса со составляет 42,58 МГц. Частота резонанса зависит от химического окружения атома (химический сдвиг), что широко применяется в ЯМР для установления структуры вещества. Следует отметить, что диапазон химического сдвига для протонов в большинстве случаев не превышает 10 ppm, что для частоты резонанса 42,58 МГц составляет всего 425,8 Гц. В МРТ в большинстве случаев представляет интерес не величина химического сдвига, а интенсивность сигнала ЯМР от выбранного объема.
21
С конца 60-х годов используется импульсный ЯМР, где спад сигнала индукции (ССИ) регистрируется после возбуждающего радиочастотного импульса, либо сигналы ЯМР формируются серией РЧ импульсов по механизму спин-эхо или стимулированного эхо.
Интенсивность сигнала ЯМР I пропорциональна количеству протонов п - Vр, где р - протонная плотность, а V - объем от которого регистрируется сигнал. Интенсивность сигнала зависит так же от вида импульсной последовательности и параметров релаксации - времен спин-решеточной релаксации Tj и спин-спиновой релаксации TY.
I ~ apVf(Ty,T2)f2(TE,TR) (2.2)
коэффициент а зависит от сорта ядер (их чувствительности), величины напряженности магнитного поля В0 и чувствительности аппаратуры. Функции f(T{,T2) и /2(7!Е,TR)определяются типом импульсной последовательности, которой генерируется наблюдаемый сигнал ЯМР, причем f2 зависит от параметров последовательности, в том числе от времени повторения 77? и времени эхо ТЕ, а // определяется свойствами самого объекта, и может зависеть от координаты. Функция// и f2 может включать и другие параметры, как например, коэффициент самодиффузии. Более подробно эта зависимость будет рассмотрена в последующих разделах.
2.1.1.2. Градиенты магнитного поля
Для локализации сигнала в МРТ используются градиенты магнитного поля.
В = В0 + г • G(r) (2.3)
Как правило, в МРТ используются линейные градиенты магнитного поля:
В = В0 + xGx + yGy + zG. (2.4)
22
Частота резонанса в таком случае будет
со = у(В0 + хвх + уОу + гв.) (2.5)
Т.е. при задании градиента только вдоль оси х частота резонанса будет пропорциональна координате х, а задавая градиент только вдоль оси у, частота резонанса будет характеризовать положение вдоль оси у.
Рис. 1. В присутствии линейного градиента магнитного поля С частота резонанса связана с координатой соотношением (2.5)
В данном случае предполагается, что неоднородности статического магнитного поля ДВ0 и неоднородности магнитного поля в самом объекте исследования малы по сравнению с величиной градиента &
23
Зависимость интенсивности сигнала от частоты будет характеризовать проекцию функции (2.2) на направление градиента. Так для градиента вдоль оси х получим
/(*)= JJ сср(х,y,z)V/{T\{х,у,г),Т2(х,у,z))f2(ТЕ,TR)dydz (2.6)
образец
Аналогично можно получить зависимость интенсивности сигнала вдоль любого другого направления градиента.
Проведя достаточно большое число измерений вдоль различных направлений градиента можно найти функцию пространственного распределения р{х,у,2)^{Т^х,у,г),Т2(х,у,2))
Такой метод восстановления изображения но проекциям был впервые реализован П. Лаутербуром в его основополагающей статье по МРТ [1]. В настоящее время более широко используется метод двумерной Фурье томографии (см. раздел 2.1.1.4).
2.1.1.3. Селективные радиочастотные импульсы
Как было показано в предыдущем разделе градиенты магнитного поля позволяют кодировать информацию вдоль выбранного направления. Рхли в присутствии такого градиента приложить селективный РЧ импульс, то резонансные условия выполнятся только в диапазоне частот от со - Асо до со + Асо и соответственно можно будет выбрать слой толщиной
2Ax=^®/^q. Частото-селективность РЧ импульсов достигается определенной
л
формой импульса — в простейшем случае она гауссова f(x)= ехр(-х ) или sine = sin(x)/.v, ограниченный одним или двумя лепестками вокруг центрального
24
максимума. Ограничение функции sine центральными лепестками приводит к ухудшению профиля импульса и появлению боковых полос возбуждения. Последние можно подавить, используя комбинацию форм импульса, например, взвешивая форму sine гауссовой функцией (Рис. 2). Форма профиля РЧ импульса в частотном диапазоне, средняя и пиковая РЧ мощность, чувствительность к погрешностям калибровки амплитуды импульса и другие параметры сильно влияют на получаемые в МРТ данные. По этой причине в МРТ разработано и используется большое число различных РЧ импульсов, более подробное рассмотрение данной темы выходит за рамки данной работы и можно найти, например, в [26, 27].
т
25
time, ms
-3000 -2000 -1000 0 1000 2000 3000
Offset, Hz
Рис. 2. Частоселективный импульс sinc-gauss, полученный перемножением формы sine и гаусового импульса, а- зависимость РЧ амплитуды от времени, б - его профиль.
26
2.1.1.4. Метод двумерного Фурье преобразования
В настоящее время для формирования МРТ изображений используется метод двумерного преобразования Фурье. Принцип метода аналогичен методу двумерной спектроскопии [10]. Кодирование по одному из направлений осуществляется градиентом, приложенным во время считывания сигнала (так называемый Read gradient - считывающий градиент). Сигнал модулируется также фазокодирующим градиентом, который включается на фиксированное время до регистрации сигнала. Измерения повторяются с различными амплитудами фазокодирующего градиента, в результате чего собирается двумерный массив данных, где сигнал во временной области прокодирован одновременно по двум направлениям:
S(x,y,t) = /0 ехр (-Д, х) exp (_-jky у),
I
K=rGxt = y\G,(T)dr , (2.7)
0
I
^y = rGynt = r\Gyn(j)dr 0
где у = 7-Т. Полученные данные во временной области часто называют данными в k-иространстве (k-space).
Двумерное Фурье преобразование переводит данные из временной области в частотное пространство, а поскольку для линейных градиентов частота пропорциональна координате, получается распределение амплитуды сигнала но координатам. В большинстве случаев МРТ изображение представляет собой амплитуду измеренного сигнала на соответствующей частоте. Интенсивность сигнала сопоставляют со шкалой серого цвета - минимальный сигнал соответствует черному цвету, а максимальная амплитуда белому. Для
- Київ+380960830922