СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ...........................................................8
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.............................................. 15
1.1. Современная антибиотикотерапия в медицине и животноводстве........................................................ 15
1.1.1. Антибио тики в ветеринарии.......................... 15
1.1.2. Фторхинолоны...................................... 28
1.1.3. Сульфаниламиды...................................... 35
1.1.4. • Тримегоирим.......................................... 43
1.1.5. Использование производных 1,4-Ди-И-оксихинолина в ветеринарной практике....................................... 47
1.1.6. Поверхностно-активные соли четвертичного аммония в качестве лечебно-профилактических препаратов................. 52
1.1.7. Нитрофураиы......................................... 56
1.1.8. Альдегиды........................................... 58
1.2. Система контроля остатков лекарственных средств, применяемых в ветеринарии................................... 60
1.3. Заключение по обзору.............................. 64
2. МАТЕРИАЛ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ................ 65
3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.................. 73
3.1. Антимикробная активность цимииаля................. 73
3.2. Острая токсичность цимииаля......................... 75
3.3. Хроническая токсичность циминаля.................. 79
3.4. Изучение субхронической токсичности на поросятах.... 87
3.5. Местнораздражающее действие циминаля................ 90
3.6. Аллергенные свойства циминаля..................... 93
3.7. Мутагенное действие циминаля........................ 98
3.8. Эмбриотоксическое и тератогенное действие циминаля... 99
3.9. Фармакокинетика циминаля в организме поросят..... 101
3.10. Разработка максимально допустимого уровня циминаля в
103
104
105
105
108
108
111
112
114
115
115
115
120
123
123
125
127
128
128
129
131
132
136
138
139
З
продуктах питания........................................
Конструирование препаративных форм антимикробных
композиций на основе циминаля............................
Конструирование жидких лекарственных форм................
Разработка оптимального состава в опытах in vivo.........
Разработка оптимального состава цидисспт-аэро............
Опыты по изучению стабильности аэрозольных частиц........
Конструирование мягких лекарственных форм................
Биофармацевтические исследования мазей и гелей с цими-
налем....................................................
Изучение оптимального содержания ДВ в цидисепт-геле......
Токсикологическая характеристика лекарственных форм на
основе циминаля..........................................
Цидисепт раствор для инъекций............................
Острая токсичность.......................................
Хроническая токсичность..................................
Изучение субхронической токсичности на сельскохозяйственных животных..........................................
Опыты на поросятах.......................................
Опыты на телятах.........................................
Кумулятивные свойства цидисепта..........................
Раздражающее действие цидисепта..........................
Действие цидисепта на кожные покровы.....................
Действие цидисепта на слизистые оболочки.................
Кожно-резорбтивное действие цидисепта....................
Аллергенные свойства цидисепта...........................
Эмбриотоксическое и тератогенное действие цидисепта......
Влияние цидисепта на качество мясопродуктов..............
Изучение фармакокинетики препарата в организме поросят и телят..................................................
32
Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Moraxella spp., Legionella spp., Neisseria spp. (МУЖ колеблется в пределах 0,03-0,5 мкг/мл). Менее чувствительны псевдомонады и другие неферментирующие микроорганизмы (MIIK в пределах 2,0-8,0 мкг/мл). При этом необходимо отметить, что по уровню анти-грамнегативной активности ципрофлоксацин несколько превосходит другие, даже наиболее новые фторхинолоны. Активность рассматриваемой группы хинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов существенно меньше, так, в отношении стафилококков МПК колеблется в пределах 0,5-1,0 мкг/мл, а в отношении стрептококков (прежде всего пневмококков) и энтерококков в пределах 1,0-2,0 мкг/мл. Как будет указано ниже, такой уровень активности имеет ограниченное клиническое значение. Атипичные патогены (хламидии и микоплазмы) и анаэробы мало чувствительны. Некоторое клиническое значение имеет активность офлоксацина в отношении Chlamydia trachomatis (Т. Imada et.al, 1992; КР Fu et.al., 1992; E. Canton et.al., 1992; A. Baucrnfeind, 1997; A.L. Barry, P.C. Fuchs, 1997; LM Ednie et.al., 1998).
Наиболее интересной и перспективной группой фторхииолонов являются так называемые "антипневмококковые" препараты. Препараты этой группы в целом отличаются повышенным сродством к топоизомеразам грамположительных бактерий и, как следствие существенно большей активностью. Причем в ряду левофлоксацин спарфлоксацин моксифлоксацин отмечается выраженное повышение активности. Если МПК левофлоксацина в отношении пневмококков только в 2 раза меньше, чем МПК ципрофлоксацина и офлоксацина и колеблется в пределах 0,5-1,0 мкг/мл, то для спарфлоксаци-на и моксифлоксацина этот показатель составляет 0,25 мкг/мл и меньше, а для клинафлоксацина (препарата, не вошедшего в медицинскую практику) и гемифлоксацина 0,06 мкг/мл. Важным свойством "антипневмококковых" хинолонов является их высокая активность в отношении атипичных патогенов (хламидий и микоплазм), для этих препаратов также характерно появление некоторой активности в отношении анаэробов, однако клиническое значение этого свойства не установлено. В отношении грамотрицательных микроорга-
33
низмов "антипневмококковые" препараты проявляют приблизительно такую же активность, как и другие фторхинолоны (A.B. Bruggcmann ct.al.,1997; D. Felmingham et.al., 1997).
Фторхинолоны активны в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, а также хламидий, микоплазм, боррелий, рик-кетсий. Однако в отношении анаэробов они малоэффективны. Фторхинолоны обоснованно рассматривают как важнейшую самостоятельную группу высокоэффективных препаратов — ингибиторов ДНК-гиразы. Кроме широкого спектра активности они характеризуются: - высокой степенью воздействия на внутриклеточные формы микробов; - высокой бактериальной активностью, пролонгированным эффектом (до 11 ч после приема); - высокой концентрацией в клетках фагоцитарной системы (полинуклеары, макрофаги); - медленным развитием устойчивости к ним микроорганизмов.
Все фторхинолоны в той или иной степени подвергаются метаболизму в организме человека (H.H. Gadebusch, D.L. Shungu, 1991). В наибольшей степени метаболизму подвергается пефлоксацин (до 80%), однако его основной метаболит норфлоксацин в значительной степени сохраняет антибактериальную активность. Другие фторхинолоны метаболизируются в меньшей степени, но их метаболиты мало активны. Моксифлоксацин метаболизирует-ся путем конъюгации.
Фторхинолоны различаются по механизмам экскреции почечный и внепочечный (G.E. Stein, 1987). В корректировке доз при почечной недостаточности нуждаются ципрофлоксацин, спарфлоксацин, офлоксацин и лево-флоксацин.
Фторхинолоны, в целом, относятся к хорошо переносимым антибактериальным препаратам. Прекращение лечения, связанное с развитием нежелательных реакций, отмечают не более чем у 13% пациентов (D.C. Hooper et.al., 1993). Препараты отличаются высокой специфичностью к прокариотическим топоизомеразам, данных о связи отмечаемых при приеме фторхинолонов побочных эффектов с ингибицией эукариотических топоизомераз нет.
- Київ+380960830922