2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
ВВЕДЕНИЕ ................................................................ 4
Глава 1. Методы синтеза, химические свойства и биологическая
активность производных тстратдропиррол-2,3-дионов
(обзор литературы)............................................. 8
1.1. Методы получения тетрагидропиррол-2,3-диопов......................... 8
1.1.1. Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и их эфиров
с основаниями Шиффа................................................ 8
1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтилоксалилацстоном............................................. 15
1.1.3. Конденсация эфиров Ы-замещенных З-аминоалкановьгх кислоте диэтилоксалатом или оксалилхлоридом............................... 17
1.1.4. Другие методы синтеза те'1рагидропиррол-2,3-дионов................. 18
1.2. Строение и физико-химические свойства тстрагидропиррол-2,3-
дионов.............................................................33
1.3 Химические свойства тетрагидропиррол-2>3-дионов................... 35
1.3.1. Реакции с мононуклеофилами....................................... 36
1.3.2. Реакции с бинуклеофилами......................................... 39
1.3.3. Реакции с участием 4-мстиленовой группы цикла.................... 45
1.3.4. Реакции окисления и восстановления............................... 46
1.3.5. Реакции термолиза и циклизации................................... 47
1.3.6. Реакции алкилирования и ацилировапия............................. 49
1.4. Биологическая активность производных теграшдропиррол-2,3-лионов 53
Глава 2. Синтез и свойства 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-
З-пирролин-2-онов..........................:................... 61
2.1. Синтез 1 -(2 метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гилрокси-
З-пирролип-2-онов................................................. 61
2.2. Синтез 1 -(2-метоксиэтил)-5-аригл-4-ароил-3-гидрокси-
З-пирролип-2-онов................................................. 67
2.3. Синтез 1-(3-изопропоксинропил)-5-арил-4-ацил-
З-гидрокси-З-пирролин-2-онов...................................... 72
2.4. Взаимодействие 1-(2-мстоксиэтил)-5-арил- 4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с алифатическими аминами, мочевиной
и ацетатом аммония ............................................... 79
2.5. Взаимодействие 1 -(2-метоксиэтил)-5-арил-4-аиетил-3-гидрокси-
З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами........................ 88
2.6. Взаимодействие 1 -(2-мето ксиэтил)-5-арил- 4-беязоил-З-гядрокси-
З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами........................ 95
2.7. Взаимодействие 1 -(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-шдрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом и фенилгидразином 100
2.8. Взаимодействие 1 -(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гядрокси-
З-пирролин-2-онов с гидразингидратом............................. 105
2.9. Взаимодействие 1 -(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-
З-пирролин-2-онов с тиоссмикарбазидом и гидразидом салициловой кислоты ............................................... 109
Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений 114
4.1. Острая токсичность......................................... 115
4.2. Противовоспалительная активность........................... 117
4.3 Анальгетическая активность................................. 125
4.4. Противомикробная активность................................ 127
4.5. Влияние на свертывающую систему крови...................... 134
Глава 4. Экспериментальная химическая часть..................... 137
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ ................................................... 141
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК.........................................143
ПРИЛОЖЕНИЕ.......................................................164
IS
H2C=CH-C
.0
(CO 0 Et) 2 NaOEt
R-NH ^C-Q^OEt
О
О О
R
Полученные этим способом 4-этоксикарбоиилтетрагиАропиррол-2>3-лионы довольно легко декарбоксилируются при их нагревании в кислой среде с образованием гетероциклов, не имеющих заместителей в положении 4 и 5 гетеро-цикла [ 155 ].
1.1.4. Другие методы синтеза тетрагидроииррол-2,3-дионов
Кислотный гидролиз 3-ариламииопроизводньгх З-пирролин-2-онов является доступным способом получения тетрагидропиррол-2,3-дионов. В свою очередь незамещенные в положении 3-ариламиио-1,5-диарил-3-пирролин-2-оны были синтезированы при использовании в качестве исходных веществ этилового эфира пировиноградной кислоты, ароматического альдегида и арилами-на в соотношении указанных реагентов 1:1:2 [2]. Полученные соединения гидролизуются в кислой среде под действием смеси концешрированной хлороводородной и ледяной уксусной кислот с образованием соответствующих тетра-гидрошфрол-2,3-дионов.
ЕЮ О С
R
R
CH3CCOOC2I-I5 + ^Сб^СНО + 2R2C6H4NII2 О
19
/-ынс^я2 + н+> [.[2о
яче« І о Сда2
^Н4с6 N
СбЩЯ2
о
Гає Я1 = 4 СН3,3,4-(ОСН3)2, 4-ГЮ2, 3-ГЮ2,4-С1, 4 Вг и др. К2 = С6Н5, 4-СН3СйН5, С6Н„, и др.
Применение в реакции когглепсации этилового эфира пировиноградной кислоты и замещенных ариламинов в соотношении 1:1 ведет к образованию 1-арил-3-ариламино-5-мстил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов [ 116, 134 ], из которых в результате гидролиза под действием концентрированной соляной кислоты были получены тстрагидропиррол-2,3-Аионы.
1,5-Диарил-4-этоксикарбонил-3-лифенилмстокси-2,5-дигилрониррол-2-оны подвергаются [1,3]-сигматропной перегруппировке, так как этоксикарбонильная q)yппa не способна участвовать в образовании циклического переходного состояния [ 6 ].
+НСІ
Где И. = Н, 4-СН3, 4-Вг, 4-СІ и др.
С2Н5ООС
✓ОСНРІІ2 с2Н5ООС снрЬ г)
т° С
Аг
Ат
N
О
Аг
Аг
- Киев+380960830922