Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензин) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных диссертация ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02

СОДЕРЖАНИЕ
Введение................................................................4
Глава 1. Синтез, структура и химические реакции диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (обзор
литературы).............................................................8
1.1. Синтез диалкил 2-аршт-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов...................................................8
1.2. Структура диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-
1,3-дикарбоксилатов.................................................13
1.3. Химические свойства диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов..............................17
1.3.1. Дегидратация диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов.........................17
1.3.2. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с мононуклеофильными реагентами..................................................18
1.3.3. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метшт-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами..................................................25
1.4. Биологическая активность диапкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных.............31
Глава 2. Синтез, строение и свойства диаллил(дибензил) 2-арил-б-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов..........................35
2.1. Синтез и строение диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-
4 -оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов..............................36
2.2. Взаимодействие диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциююгексан-1,3-дикарбоксилатов с мононуклеофильными реагентами.......................................................50
2
2.3. Взаимодействие диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами......................................................58
2.3.1. Взаимодействие с гидразином..............................58
2.3.2. Взаимодействие с фенилгидразином.........................71
2.3.3. Взаимодействие с гидроксилам ином........................76
2.3.4. Взаимодействие с о-фенилендиамином.......................85
2.4. Взаимодействие диаллил(дибснзил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тиосемикарбазидом.........88
2.5. Взаимодействие диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-Дикарбоксилагов с гидразидом салициловой кислоты.........................................................94
Глава 3. Экспериментальная часть......................................98
Глава 4. Биологическая часть.........................................102
4.1. Противовоспфштельная активность..............................102
4.2. Влияние на ЦНС...............................................108
4.3. Миорелаксирующая активность..................................113
4.4. Острая токсичность...........................................116
4.5. Гипогликемическая активность.................................117
4.6. Противомикробная акгивность..................................122
Выводы...............................................................130
С п исок литературы..................................................132
КС
з
ОР?
13
Я1#*3; Я1=А1к, Аг, ОА1к; Я2=А1к, Аг; Р.3=А1к, Аг, ОА1к.
14
Для синтеза циклокетолов, не содержащих заместителя в положении 1 цикла (15) используется реакция халконов с эфиром ацетоуксусной кислоты в присутствии основания [27-29]:
15
К=С6Н5, 4-СН3ОС6Н4, 3,4-(СН30)2С6Н3, 4-Ш2С6Н4, 2-фурил, 5-СН3-2-фурил;
1.2. СТРУКТУРА ДИАЛКИЛ 2-АРИЛ-6-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛ-4-ОКСОЦИКЛОГЕКСА11-1,3-ДИКАРБОКСИЛАТОВ.
Молекулы циклокетолов содержат 4 асимметрических атома углерода, т.е. теоретически способны существовать в виде 8 пар энантиомеров, или 16 изомеров. Впервые индивидуальные стереоизомеры (З-кстолов получили Кневенагель и Рабе [цит. по: 1, с. 1130]. Однако отсутствие
инструментальной базы не позволило им определить конфигурацию полученных стереоизомеров и доказать их циклическое строение. Только после того как циклическая структура продуктов конденсации была принята [5], а также с появлением ЯМР спектроскопии, были выделены аналоги изомеров Кневенагеля и Рабе и определены их конформационные особенности [21, 30].
Кинсбори с соавторами [21] методом спектроскопии ЯМР !Н установили, что основным продуктом дикетонной конденсации
О О
К1=СбН5, 2-фурил, 5-СН3-2-фурил, 2-тиенил
метилацетоацетата или этилацетоацетата с бензальдегидом является изомер (16), в котором все заместители находятся в экваториальной позиции, а гидроксильная группа ориентирована аксиально.
Я‘=ОСН3, ОС2Н5; Я=РЬ
Данная конформация стабилизируется возможным образованием внутримолекулярной водородной связи между между пространственно сближенными гидроксильной и карбонильной группами [21, 31]. Большие константы спин-спинового взаимодействия }\2 и Лгз (12 Гц) свидетельствуют
I 2 2 3
о /я/мг//одиаксиальном расположении протонов при атомах С , С и С , С . В работе [21] установлено, что наряду с основным продуктом конденсации метилацетоацетата с бензальдегидом - изомером (16) образуются с меньшими выходами ещё два изомера. Один из них имеет структуру в которой гидроксильная и соседняя карбапкоксильная группы расположены /лрш/одиаксиально, а остальные заместители экваториальны. Другой изомер имеет экваториально расположенную гидроксильную группу.
Внутримолекулярная водородная связь в ряду р-циклокетолов была исследована с помощью ИК спектроскопии [32-34] путем изучения
концентрационной зависимости полос поглощения в ИК спектрах в области валентных колебаний гидроксильной группы. Обнаружено, что в р-
16
О О
В
14