2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
В работе использованы стандартные сокращения, рекомендованные комиссией но биохимической номенклатуре ШРАС-ШВ (Еиг. .1. В1осЬеш. - 1997. - V. 74. - Р. 1-5). Кроме того, в работе приняты следующие сокращения:
АОК - антителообразующис клетки
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа
ГК - глицирризиновая кислота
ГЛК- глнцирретовая кислота
КССВ - константа спин-спинового взаимодействия
ЛУК - ледяная уксусная кислота
МДП - М-ацетилмурамоилдипептид
ПФ - подвижная фаза
С. - солодка
СГ - силикагель
СПИД-синдром приобретенного иммунодефицита
ТГФ - тетрагидрофуран
ТСХ - тонкослойная хроматография
ХС - химический сдвиг
ЭБ - эритроциты барана
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
01. - 01усуггЫ2а
Ас- ацетил
АН - аллил
Ви - н-бутил
Ви‘ - трет-бутил
Вг1 -бензил
Со У- согопачагиз (коронавирусы)
ЭСС - N. N - дициклогексилкарбодиимид ОМГ - 7/, А'- диметилформамид йМБО - димс I илсульфоксид Е( - этил
ИOBt - М- гидроксибензотриазол НОБи -Ы- гидроксисукцинимид
3
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
ВВЕДЕНИЕ.......................................................... 5
ГЛАВА 1. Солодка. Тритерпенозые соединения настоящих видов солодок.
Глицирризиновая кислота (обзор)....................... 11
1.1. Характеристика сырья. Применение солодкового корня в медицине 11
1.2. Тритериеновые соединения солодки голой и уральской ....................... 17
1.2.1. Глицирризиновая,кислота.................................................. 17
1.3. Другие тритериеновые сапонины и сапогенииы................................. 25
1.4. Трансформации глицирризиновой кислоты как путь к получению новых биоактивных соединений для медицины............................................. 33
1.4.1. Синтез ацилатов глицирризиновой кислоты.................................. 33
1.4.2. Синтез азот- и серосодержащих производных глицирризиновой
кислоты......................................................................... 34
1.4.3. Синтез гликоиептидов глицирризиновой кислоты............................. 36
1.4.4. Синтез тритерпеновых мочевин и карбаматов................................ 38
1.4.5. Восстаиозительпыс превращения глицирризиновой кислоты и ее
производных................................................................... 39
1.4.6. Синтез олигосахаридных производных глицирризиновой кислоты 40
1.5. Биологическая активность глицирризиновой кислоты и ее производных.
Лекарственные препараты ; 42
ГЛАВА 2. Синтез новых биологически активных веществ на основе ГК и родственных соединений...........................................■ 52
2.1. Исходные вещества и растительное сырье..................................... 52
2.1.1. Выделение глицирризиновой кислоты и ее моиоаммоиийной соли (глицирама)
из корней солодки уральской 53
2.2. Инъекционные формы глицирама и глицирризиновой кислоты 59
2.3. Спектры ЯМР ’Н и 13С высокого разрешения глицирризиновой кислоты и ее производных..................................................................... 60
2.4. Синтез новых гликопентидов глицирризиновой кислоты......................... 64
2.4.1. Гликопентиды ГК, содержащие алкиловые эфиры аминокислот 64
2.4.2. Цистеинсодержащие гликопептиды........................................ • 70
2.4.3. Гликопеитиды глицирризиновой кислоты, содержащие остатки дикарбоиовых кислот.......................................................................... 74
2.4.4. Лизинсодержащис гликопеитиды глицирризиновой кислоты 79
2.4.5. Другие гликопептиды глицирризиновой кислоты.............................. 83
2.5. Синтез ниразольных производных глицирризиновой кислоты 85
2.6. Синтез конъюгатов тритерпеновых кислот. с аминосахарами -
модифицированных аналогов глицирризиновой кислоты........................ 87
2.7. Синтез новых эфиров тритерпеновых гликозидов - аналогов
ГК....................................................................... 92
2.8. Синтез тритерпеновых З-О-гликозидов........................................ 95
19
механический состав почвы и др. [41,109]. Содержание ГК в корнях с. уральской колеблется от 9,2 до 10,9% на боровых песках и составляет 8,9-10,0% на солонцах [27]. В табл. 1.1 приведены данные по содержанию ГК в солодковом корне различного происхождения [41,109, 236,237].
Таблица 1.1
Содержание глицирризиновой кислоты в корнях солодки голой из различных
стран
Происхождение образцов (страна) Содержание ГК, %
СНГ 7,3-23,6
Испания 5,4-14,7
Италия 6,6-9,2
Г реция 7,3
Турция 5,9-13,2
Сирия и Ирак 7,4-9,8
Китай 5,2-7,4
Узбекистан 3,3-6,1
Югославия 2,5
Сицилия 3,7'
Показано, что в однолетних корнях Gl. glabra содержание ГК резко возрастает в период с октября по ноябрь, в трехлетних корнях содержание ГК растет до мая, почти не меняется в июле-сентябре и снова .возрастает до октября [41,236]. Наиболее оптимальными сроками заготовки корней считаются вторая половина весны (содержание ГК 9-14%), вторая половина лета и осень (ГК 11-14%) [41]. Вся подземная масса 3-х летней с. содержит 9,50-11,45% ГК, а 4-х летней - 12,15-13,60%. Культивируемая с. голая в конце
3-го года вегетации по содержанию ГК и размерам подземных органов соответствует требованиям Государственного стандарта на сырье солодки, а на 4-5-й год дает более высокий урожай корня, чем в условиях произрастания [109]. Содержание ГК в подземных органах с. уральской также меняется в процессе сезонного развития. Лучшим временем сбора корня солодки является период конца вегетации (сентябрь-октябрь, содержание ГК до 10%) [27,19].
20
Сезонная динамика накопления ГК в подземных органах культивируемой с. уральской аналогична для дикорастущей солодки.
Биосинтез ГК происходит в надземной части солодки, что было показано с помощью радиоактивных предшественников, специфичных для терпеноидов - 214С-ацетата и 2нС-мевалоната [173]. Там же образуется агликои - ГЖ (2) по общему для тритерпеноидов изопреновому правилу, а также глюкуроновая кислота, входящая в состав углеводной цепи гликозида. Транспорт гликозида из листьев в корни, в которых он накапливается, сопровождается дезацетилированием и заменой глюкозы и галактозы, обнаруженных в листьях, на глюкуроновую кислоту.
1.2.1.1. Методы выделения глицирризиновой кислоты и ее солей из
расти тельного сырья
Методы выделения ГК из корней с. совершенствуются на протяжении десятков лет. Много внимания уделено получению солей ГК, что связано как с разработкой методов выделения гликозида, так и с поиском лекарственных форм ГК. Одна из принятых технологий экстракции глицирризина из корней с. включает операции размельчения корня и экстракцию горячей водой или паром. С целыо увеличения выхода ГК используются различные добавки (кислоты, щелочи и т.д.) [109]. Для экстракции корней используют также водные растворы аммиака (0,25 и 1%) [7,75], метанол [217],
дистиллированную воду при 40-50 ПС [76]. Для извлечения ГК из корней с. применяли также экстракцию суперкритической С02, содержащей смесь метанола-органического амина (2-3:1) [216]. Предложены способы экстракции корпя с. физраствором [77] и сжиженным аммиаком [78].
Первичный водный экстракт корня содержит глицирризин и много других растворимых в воде соединений и подвергается дальнейшей обработке для получения болсс высокоочищенных продуктов. Наиболее типичной является процедура подкисления водного экстракта кислотой (серной, соляной) до образования осадка сырой ГК (pH 1-2), который отделяется и
- Київ+380960830922