1
Оглавление
Введение 5
Глава I Современные взгляды на разработку и исследования новых 11
лекарственных препаратов
1.1. Этапы поиска и разработки новых лекарственных препаратов 11
1.2. Изучение биологической активности лекарственных субстанций на 19 субклеточном и клеточном уроне
1.2.1.Механизмы биологической активности химических соединений на 19 молекулярном уровне
1.2.2.Биологически активное действие химических соединений на 20 клеточном и субклеточном уровне
1.2.3.Взаимодействие аминокислот с клеткой и организмом 22
1.2.4.Применение методов химической и ферментативной кинетики для 29 описания функционирования клеточных популяций
1.3. Получение и стандартизация лекарственных препаратов на основе 33 аминокислот
1.3.1 .Зарегистрированные в РФ препараты на основе глицина, Ь- 33
глутаминовой кислоты и Ь-цистина
1.3.2.0бласть применения фармацевтической композиции МР-33 35
1.3.3.Влияние свойств порошкообразных лекарственных субстанций на 37 выбор технологии получения лекарственных препаратов
1.3.^Вспомогательные вещества в технологии получения лекарственных 41 препаратов
1.3.5.Современные аспекты технологического процесса производства 43 таблеток
1.3.6.Влияние выбранной технологии получения лекарственных 49 препаратов на биодоступность лекарств и показатели качества лекарств
1.3.7.Установление показателей качества в процессе разработки новых 52 лекарственных препаратов
1.3.8.Современные методы количественного и качественного анализа 53 аминокислот
2
1А Экономическое обоснование и прогнозирование запуска новых 57
лекарственных препаратов
Выводы по Г лаве I 65
Глава П Методы исследования 67
2.1 Материалы исследований 67
2.1 Л .Действующие вещества, входящие в состав таблеток МР-33 67
2.1.2.Вспомогательные вещества, применяемые для отработки технологии 67 получения лекарственного препарата МР-33 на основе аминокислот
2.2. Методы исследования 74
2.2.1 Оборудование, используемое для получения таблеток 74
2.2.2.Методы определения свойств субстанций 74
2.2.3.Методы определения физико-химических параметров качества 75 таблеток
2.2.4.Методики количественного и качественного анализа лекарственного 76 препарата МР-33
2.2.5.Определение микробиологической чистоты МР-33 84
2.2.6.Методика определения высвобождения смеси аминокислот из 86 таблеток МР-33
2.2.7.Изучение стабильности методом ускоренного старения 87
2.2.8.Изучение кинетики гибели Яр/Тго/о/яшл атЫ^иа при действии 87 аминокислот с помощью лазерного дифракционного определителя частиц
2.2.9.Метод статистической морфометрической оценки формообразования 89 тест-объектов
2.2.10.Метод определения характера диспергирования таблеток в модели, 91
имитирующей сублингвальную область 2.2.11 .Метод обоснования экономической целесообразности производства 92
лекарственного препарата МР-33
Выводы по Г лаве II 92
Глава III. Изучение биологической активности аминокислот, их 93
комбинаций и лекарственного препарата на основе глицина, Ь-глутамнновой кислоты, Ь-цнстина
3
широкое использование в фармации, несмотря, на несомненную интегрирующую возможность «теоретической» разработки фармацевтических препаратов с заданными свойствами. Одной из основных проблем неактивного развития данного направления с точки зрения авторов [106] является трудность подбора биологического, медицинского параметра, коррелирующего с топологическим индексом, наиболее полно отражающего исследуемое явление.
Топологический индекс Балабана в модификации Тринайстича, отражающий особенности распределения электронной плотности и детали геометрического внутреннего пространства молекулы и являющийся в какой-то мере термодинамической величиной, сочетающей энтальпийный и энтропийный факторы, может быть применен для ККСА- исследований и разработки фармпрепаратов с заданными свойствами при условии поиска корреляций с параметрами биологической активности, отражающими либо специфическое лиганд-акцепторное связывание, либо взаимодействие химического вещества с живой клеткой как единым полиферментативным межфазным реактором [105,64].
При исследовании аминокислот как низкомолекулярных лигандов параметр энергии активации не коррелирует с топологическими индексами {табл. 2), так как не столько отражает свойства химического соединения, сколько характеризует ответ живой клетки. Топологические индексы Винера и Балабана хорошо коррелируют в системе ККСА-ККСС с константами диссоциации лиганда с ферментом или рецептором [109,157].
Таблица 2
Энергия активации, \¥, ] ряда аминокислот [109]
Низкомолекулярный лиганд и соответствующие ему молекулярные лескриплоты - топологические индексы Еа, кДж/моль
Индекс Винера, W Индекс Балабана, ]
Глицин 7,607 3,196 110
Ь-глутаминовая кислота 60,62 3,672 90
Ь-аланин 12,598 3,552 40
Ъ-треонин 28,955 3,921 215
17
Молекулярный дескриптор, отражающий топологическую структуру химического вершинно - и реберно-взвешенного графа, индекс Балабана (,1) и индекс Винера (Д¥), оба в модификации Тринайстича, был применен для установления количественных корреляций между фармакологическими свойствами и структурой: группы сульфаниламидов (в качестве апробации подхода) и группы аминоамидов, обладающих антиаритмической активностью [66]: Л={(ц-К+1Уц}2(818/'5 (суммирование ведется по ребрам), где р-цикломатическое число графа, указывающее число независимых циклов в графе и равное минимальному числу разрезов (удалений ребер), необходимых для превращения графа в остовное дерево (ациклический граф). N - число атомов в молекуле.
я, -16 у (по)) - является суммой элементов строки матрицы расстояний, (\>)), б „ - диагональные, а 6 1} - недиагональные элементы матрицы расстояний, J и W функционально не связаны друг с другом.
На сегодняшний день разработано свыше 20 различных топологических индексов [100, 14, 94, 149]. В настоящее время группой ученых создана методика поиска новых БАВ с использованием компьютерного моделирования, база знаний взаимосвязей «механизм действия - фармакологический эффект», которая отражает современные представления о биологической активности [63,173].
В последние годы одним из наиболее важных достижений в области топологических индексов явилось их возрастающее применение при разработке ЛП и других биологически активных веществ. Хотя эта область приложений до сих пор находится в развивающимся состоянии, ее потенциальная роль не вызывает сомнения. Использование топологических индексов, позволяющих миновать некоторые длительные стадии исследований и значительно сократить время разработки, имеет первостепенное значение для фармацевтической промышленности [100,91].
Термодинамический и топологический подходы прогнозирования биологической активности химических веществ не применимы в случае неадцитивных эффектов при многокомпонентном воздействии химических соединений на живые объекты, от клетки до организма и популяции. Объясняется это тем, что антагонистический эффект зависит не от вида и структуры
- Київ+380960830922