ОГЛАВЛЕНИЕ стр.
1. Введение...........................................................3
2. Обзор литературы...................................................6
3. Основное содержание работы........................................29
3.1. Синтез 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла............................29
3.2. Строение полученных 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов............36
3.3. Химические свойства 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов
с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла...............49
3.3.1. Взаимодействие оксазинов с монофункциональными
нуклеофилами, строение продуктов реакции.................51
3.3.2. Взаимодействие оксазинов с бифункциональными нуклеофилами, строение продуктов реакции.......................69
3.3.3. Взаимодействие оксазинов с диазометаном.................78
3.2.4. Взаимодействие оксазинов с бромом.......................86
4. Биологическая активность 2,5-замещенных-4-гидрокси-6Я-1,3-
оксазин-6-онов и продуктов их взаимодействия с нуклеофильными реагентами.....................................................87
4.1. Антимикробная активность оксазинов и продуктов их химического превращения.........................................87
4.2.Токсичность полученных биологически активных веществ.............90
4.3. Изучение влияния 2,5-замещенных-4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов на агрегацию и активацию тромбоцитов крыс.......................92
5. Параметры стандартизации биологически активных веществ
из ряда полученных 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов............94
6. Выводы..........................................................97
7. Экспериментальная часть.........................................99
8. Список литературы..............................................127
2
1. ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Ненасыщенные 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-оны занимают важное место в химии гетероциклических соединений, особые свойства которых позволяют осуществлять разнообразные превращения с образованием других гетероциклических и ациклических соединений, синтез которых традиционными методами сложен и многостадиен. Среди них обнаружены эффективные лекарственные препараты, обладающие высокой противоопухолевой, цитостатической, антибактериальной, противовирусной активностью. Найдены соединения с выраженным фунгицидным действием и гипотензивным эффектом.
Все это стимулирует изучение этого интересного класса соединений, разработку эффективных методов их получения, а также всестороннее исследование их строения и химических превращений, позволяющее определить их роль и место в ряду оксопроизводных других гетероциклов.
В то же время некоторые представители этого класса гетероциклических соединений остаются практически неизученными, в частности это касается 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов, содержащих в своей структуре непредельный радикал в положении 2 гетероцикла. Сведения о них в литературе отсутствуют. Актуальность синтеза таких соединений обусловлена и тем, что структурные природные аналоги этих соединений - 2-пираноны, выделенные из растения Kawa-kawa (Piper Methysticum, G. Foster) — обладают анальгетическим, мягким седативным и снотворным эффектами, фунгицидным и фунгистатическим действием, являются антигипоксанта-ми, спазмолитиками и мышечными релаксантами мягкого действия, способны оказывать защитное действие на ткань головного мозга при химических и электрических поражениях.
Таким образом, 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-оны с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, несомненно, являются интересными объектами, как с точки зрения синтетической и теоретической органической химии, так и с точки зрения поиска новых эффективных лскарст-
3
Существенный интерес для синтеза 1,3-оксазин-4-онов с реакционно-способными заместителями у С5 и С6 представляют реакции циклоприсоединения ацилизоцианатов и их аналогов в синтезах типа [4+2] в качестве «четырехчленного» фрагмента [51]. Обычно они протекают в мягких условиях, часто при охлаждении до О °С. Так, трихлорацетилизоцианат (XXXV) реагирует с Ы-апкилтрихлорвинилкетениминами, в абсолютном эфире, при 18-25 °С с образованием 2-трихлорметил-5-трихлорвинил-6-алкиламино-4Н-1,3-оксазин-4-онов (XXXVI). В некоторых случаях строение ацилизоцианатов, по мнению авторов [51], может оказывать определяющую роль не только на скорость протекания реакции, но и на структуру образующегося продукта.
С1 Н
п 1 I 2
О С^ОС— СОЖ2
Я—С- ЫСО-------------------------►
XXXV
XXXVI
XXXIV
12
Реакция бензонитрилоксида с 4,5-дизамещенными-З-
изоксазолонами в кипящем бензоле приводит к соответствующим 5,6-дизамещенным-2-фенил-4Н-1,3-оксазин-4-онам [53]. Аналогичные изоксазолы (XXXVII) при взаимодействии с формамидами (XXXVIII) в толуоле при 50°С в присутствии триметил- или триэтиламина образуют 2-амино-4Н-1,3-оксазин-4-оны (XXXIX) [54].
он о
R4/ хгу"
N
о'
+ R’R'NCHO —> R‘R‘N—<( },— R4
XXXVIII
XXXVII
Rl= Alk
R2= Alk, Ar
R3=R4= H, Hai, Alk, Ar
2-амино-6-фенилоксазины (XL) были получены при обработке S-метилмочевины этилбензоилацетатом [49, 50]. Если метилтиомочевину обработать двукратным избытком бензоилацетата в щелочной среде, то наряду с 2-амино-6-фенил-1,3-оксазин-4-онами (XL) образуется 2-метилтио-6-фенил-пиримидин-4-он (XLI).
О
О
N- '
0 \ XL Ph
2,5,6-трифенил-1,3-оксазин-4-он (XLIV) был получен при обработке амида фенилбензоилуксуной кислоты (XLII) бензоилхлоридом (XLIII) [54].
13
- Київ+380960830922