РОЗДІЛ 2
(обговорення результатів експерименту)
Синтез фторовмісних хіральних синтонів та їх застосування як блоків для отримання біологічно активних сполук
Ми вже згадували у вступі до огляду літератури про введення атома фтору в молекули органічних сполук як ефективного інструменту для створення нових біологічно активних речовин або фторовмісних аналогів вже існуючих препаратів. Також були розглянуті основні підходи, що застосовуються для введення фтору в органічні молекули. Вагоме місце серед таких методів займає нуклеофільне фторування. Це невипадково, тому що при цьому в якості вихідних сполук використовуються спирти та відносно зручні фторуючі реагенти, а сам процес переважно дозволяє здійснювати стереоспрямовані перетворення.
В наших дослідженнях ми також намагалися використати селективне фторування хіральних спиртів для прямого формування хірального центру із зв`язком C-F. У якості моделей для вивчення реакції фторування ми вибрали легкодоступні хіральні спирти з різними замісниками біля вторинної гідроксильної групи. З одного боку, шляхом варіації замісників біля реакційного центру, ми послідовно вивчали їх вплив на регіо- та стереоселективність реакції фторування. З другого боку, присутність інших функціональних груп у таких спиртах дає можливість безпосереднього застосування одержаних фторовмісних хіральних блоків для синтезу аналогів біологічно активних сполук. В роботі ми продемонстрували потенціал такого підходу на прикладі використання одержаних фторидів для синтезу аналогів лейкотриєну B4 (відомого метаболіту арахідонової кислоти) та аналогу кореолевої кислоти - відомого метаболіту лінолевої кислоти.
2.1. Вивчення реакції нуклеофільного фторування хіральних спиртів
У якості моделі для вивчення реакції нуклеофільного фторування хіральних спиртів ми вибрали заміщені 1,2-ізопропілідендіоксигліцерини (2.1) (схема 2.1). У якості фторуючого агенту - добре відомий M-DAST [115], який як і DAST використовують для заміщення гідроксильної групи на фтор. Але на відміну від останнього з M-DAST краще працювати в лабораторних умовах завдяки тому, що він більш стійкий та менш вибухонебезпечний.
Схема 2.1
Вихідна сполука (2.1) була вибрана невипадково. По-перше, спирти (2.1) - сполуки, які можна одержувати з 2,3-O-ізопропіліденгліцеринового альдегіду [116] в одну стадію. Вони мають два хіральних центра: вторинну гідроксильну групу, яка знаходиться в ?-положенні по відношенню до іншої вторинної захищеної ізопропіліденовим захистом гідроксильної групи. З другого боку, ми легко можемо вводити різні замісники в ?-положення по відношенню до реакційного центру.
По-друге, заміщені 1,2-ізопропілідендіоксигліцерини (2.1) утворюються у вигляді суміші двох діастереомерів, які і у більшості випадках можливо було повністю або частково розділити за допомогою методу колонкової хроматографії на силікагелі. На стадії фторування спиртів (2.1) M-DAST важливо було працювати з кожним діастереомером окремо з метою вивчення регіо- та стереоселективності реакції. Крім того, процес фторування можно контролювати за допомогою 19F ЯМР спектрів завдяки утворенню в результаті суміші діастереомерних фторидів.
Ми дослідили, що фторування хіральних захищених спиртів (2.1) проходить з різною регіо- та стереоспрямованістю. Це залежить передусім від наступних факторів: 1) умов проведення фторування (температури, розчинників); 2) впливу замісників.
Важливо було не тільки дослідити фторування хіральних спиртів з різними замісниками в ?-положенні по відношенню до реакційного центру, а й одержати фторовмісні хіральні блоки для застосування їх у синтезі аналогів біологічно активних сполук.
2.1.1. Фторування хіральних спиртів з алкільними замісниками біля вторинної гідроксильної групи
Першим прикладом для вивчення реакції нуклеофільного фторування хіральних спиртів були легкодоступні 1-(2,2-диметил-[1,3]-діоксолан-4-іл)-нонан-1-оли (2.3) та (2.4). Спирти (2.3) та (2.4) одержували з (R)-2,3-O-ізопропіліденгліцеринового альдегіду (2.2) [116] дією н-октилмагній броміду у ТГФ (схема 2.2) у вигляді суміші двох діастереомерів, що було встановлено за допомогою методу ЯМР (по розходженню сигналів протонів, що знаходяться біля хіральної гідроксильної групи, в області 3.8 м.д. для спирту (2.3) та спирту (2.4) в області 3.5 м. д.).
Схема 2.2
Ми вивчали, як впливає надлишок н-октилмагній броміду на регіо- та стереоселективність реакції з альдегідом (2.2). Виявилось, що при дії на альдегід (2.2) 1.5 екв. н-октилмагній броміду у ТГФ утворюється суміш анти-спирту (2.3) та син-спирту (2.4) у співвідношенні 2/1 з виходом 78%, тоді як 3 екв. н-октилмагній броміду приводить до суміші анти-спирту (2.3) та син-спирту (2.4) у співвідношенні 6/1, але з виходом лише 46% внаслідок утворення побічних продуктів, структру яких встановити не вдалося. Тому в майбутньому ми використовували 1.5 екв. н-OctMgBr.
Реакція 2,3-О-ізопропіліденгліцеринового альдегіду з металоорганічними реагентами широко вивчалась Мазлером і Ангерманом [117]. Вони продемонстрували систематичні залежності між стереоселективністю приєднання та структурою нуклеофілу. Так, з`ясувалося, що при дії на 2,3-О-ізопропіліденгліцериновий альдегід (2.2) 1.5 екв. фенілмагній броміду утворюється суміш анти/син-спиртів у співвідношенні 48/52, 1.5 екв. н-бутилмагній броміду - суміш анти/син-спиртів у співвідношенні 75/25, 1.5 екв. алілмагній броміду - суміш анти/син-спиртів у співвідношенні 60/40. Мазлер та Ангерман довели, що при дії на альдегід (2.2) металоорганічних реагентів утворюється суміш ізомерів з перевагою анти-ізомеру у більшості випадках. За допомогою додаткових досліджень (рентгеноструктурного аналізу) вони встановлювали конфігурації оптичних центрів анти- та син-ізомерів.
Тому, користуючись цими даними, ми зробили висновок, що у нашому випадку основним є анти-ізомер з конфігурацією оптичних центрів (R,S), а мінорним - син-(R,R)-ізомер.
Суміш спиртів (2.3) та (2.4) було розділено за допомогою колонкової хроматографії на чисті діастереомери.
- Київ+380960830922