РОЗДІЛ 2
СИНТЕЗ І ВЛАСТИВОСТІ АНІЛІДІВ 1-R-4-ГІДРОКСИ-2-ОКСОХІНОЛІН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ ТА ЇХ ПОХІДНИХ
Як було показано вище, аніліди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот є перспективною групою біологічно активних речовин, яка потребує більш пильної уваги. Зважаючи на те, що в цілому для хінолінів значно більш досліджено протимікробну активність, нами було поставлено за мету поряд з протимікробною вивчити й інші аспекти біологічної дії анілідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот.
Одначе, для синтезу зазначених сполук виявилися неефективними методи, що було використано раніше для одержання алкіламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот [135]. Тому для вирішення поставлених у дисертації задач, виникла необхідність розробки препаративного метода синтезу цих сполук.
2.1. Термоліз етилових ефірів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот
В процесі розробки препаративного способу одержання анілідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот було з'ясовано, що етилові ефіри 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот досить легко вступають в реакцію з ароматичними амінами в умовах термолізу, з високими виходами утворюючи цільові аніліди . Раніше цей метод було з успіхом застосовано в синтезі гетериламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот [120, 121]. При цьому в деяких випадках за вказаних умов синтезу поряд з анілідами утворювався побічний продукт, дуже мало розчинний в ДМФА.
Подальші дослідження показали, що подібні продукти можуть бути одержані з практично кількісними виходами при нагріванні самих ефірів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот (2.1) до 230-250? C. З метою встановлення напрямків хімічних перетворень, яким піддаються ефіри 2.1 в процесі термолізу, нами було використано комплекс фізико-хімічних досліджень.
За даними мас-спектрометрії в утворенні продуктів термолізу приймають участь щонайменше дві молекули вихідного ефіру, про що свідчить пік з m/z 386 а.о.м. в мас-спектрі однієї з таких сполук, одержаної з етилового ефіру 1-етил-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти (2.1, R = Et), молекулярна маса якого складає 261 а.о.м. (рис. 2.1).
Рис. 2.1. Мас-спектр 5,9-діетил-6,7,8-триоксодихіноліно[3,4-b:3(,4(-e]4Н-пірану (2.5 в).
Крім того, судячи зі спектрів ПМР, ці продукти мають симетричну будову (рис. 2.2).
Рис. 2.2. Спектр ПМР 5,9-діетил-6,7,8-триоксодихіноліно[3,4-b:3(,4(-e]4Н-пірану (2.5 в).
Рентгеноструктурне дослідження, проведене на прикладі N-етильного похідного 2.5 в, підтвердило ці дані й, окрім того, дозволило встановити, що досліджувані речовини є 5,9-ди-R-6,7,8-триоксодихіноліно[3,4-b:3?4?-e]4H-піранами (2.5) (схема 2.1).
Формування таких конденсованих систем, вірогідно, можна пояснити здатністю 4-гідрокси-2-оксохінолінів існувати при підвищених температурах у різних таутомерних формах [136]. Значний внесок однієї з них - 2,4-діоксоформи 2.2 - у резонансний гібрид зумовлює можливість міжмолекулярного ацилювання, що приводить до карбонілдихіноліну 2.3, а далі відбувається звичайний піролітичний розклад етоксикарбонільного угрупування (ймовірно у вигляді етилену та оксиду вуглецю (IV) [137]) з наступним замиканням піранового кільця (схема 2.1).
Схема 2.1
2.1-2.5: а R = H, б R = Me, в R = Et
Наведений вище механізм хімічних перетворень узгоджується з результатами дериватографічного дослідження етилового ефіру 1Н-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти (2.1 а), яке показало, що в процесі термолізу у вигляді летких продуктів втрачається близько 30 % маси вихідної речовини (рис. 2.3).
Раніше було доведено можливість здійснення конденсації Кляйзена [140] та її внутрішньомолекулярного варіанту - реакції Дікмана [141] в умовах термолізу без використання основних каталізаторів. Як видно з наших досліджень, термоліз етилових ефірів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот є ще одним цікавим прикладом термічно активованої складноефірної конденсації.
Рисунок 2.3. Дериватограма ефіру 2.1 а:
Т -крива термічного аналізу;
ДТА - крива диференційнотермічного аналізу;
ТГ - термогравіметрична крива;
ДТГ - диференційна термогравіметрична крива.
Рентгеноструктурним аналізом встановлено особливості просторової будови сполук 2.5 (табл. 2.1-2.3, рис. 2.4).
Таблиця 2.1
Координати неводневих атомів (х 104) та эквівалентні ізотропні теплові параметри (( x 103) в структурі пірану 2.5 в
АтомxyzUекв12345N(1)
N(2)
O(1)
O(2)
O(3)
O(4)
C(1)
C(2)
C(3)
C(4)
C(5)
C(6)
C(7)
C(8)
C(9)
C(10)
C(11)
C(12)
C(13)
C(14)
C(15)
C(16)
C(17)
18413(2)
11260(2)
8781(1)
9897(2)
10688(2)
11784(2)
10622(2)
9871(2)
8988(2)
8872(2)
9635(2)
9594(2)
8721(2)
7901(2)
7237(2)
6444(2)
6290(2)
6928(2)
7749(2)
9284(2)
9396(2)
10184(2)
10290(2)
211673(2)
7774(2)
8406(1)
12589(2)
11017(2)
9542(2)
5788(2)
4927(2)
5109(2)
6177(2)
7080(2)
8247(2)
9525(2)
9599(2)
8619(2)
8730(2)
9817(2)
10797(2)
10705(2)
11658(2)
10473(2)
10283(2)
9106(2)
34479(1)
2006(1)
3530(1)
3760(2)
2444(2)
1682(2)
2239(2)
2582(2)
3031(2)
3155(2)
2824(2)
2985(2)
3832(2)
4465(2)
4776(2)
5367(2)
5670(2)
5391(2)
4779(2)
3919(2)
3542(2)
2839(2)
2636(2)
440(1)
44(1)
42(1)
63(1)
80(1)
64(1)
49(1)
55(1)
56(1)
49(1)
39(1)
36(1)
37(1)
37(1)
43(1)
48(1)
49(1)
45(1)
38(1)
42(1)
39(1)
45(1)
39(1)
5C(18)
C(19)
C(20)
C(21)
C(22)
C(23)
N(1')
N(2')
O(1')
O(2')
O(3')
O(4')
C(1')
C(2')
C(3')
C(4')
C(5')
C(6')
C(7')
C(8')
C(9')
C(10')
C(11')
C(12')
C(13')
C(14')
C(15')
C(16')
C(17')
C(18')
C(19')
111155(2)
10512(2)
12258(2)
11833(3)
8181(2)
6999(2)
6395(2)
3210(2)
3850(1)
6714(2)
5187(1)
4583(2)
1748(2)
1196(2)
1439(2)
2261(2)
2843(2)
3668(2)
4690(2)
4901(2)
4283(2)
4534(2)
5426(2)
6049(2)
5793