РОЗДІЛ 2
СИНТЕЗ ПОХІДНИХ ТРИКАРБОНОВИХ КИСЛОТ НА ОСНОВІ ДИБЕНЗИЛАМІДУ МАЛОНОВОЇ КИСЛОТИ
Як видно з огляду літератури, похідні малонової, кротонової та коричної кислот є перспективними для створення на їх основі нових лікарських засобів. Раніше встановлено ?72?, що введення в будову карбонових та дикарбонових кислот арил-(гетерил)амідних угруповань приводить до появи або посилення протисудомних властивостей. Антиконвульсантами є заміщені аміди малонової, коричної, п-амінобензойної та інших кислот ?1-5?. Також доцільним є введення в молекулу ненасичених радикалів для можливості участі синтезованих сполук у біохімічних процесах.
Протягом багатьох років на кафедрі фармацевтичної хімії НФаУ проводиться пошук нових БАР серед похідних малонової кислоти, які виявили різнобічну фармакологічну активність при низькій токсичності. В результаті цих досліджень був синтезований дибензиламід малонової кислоти (2.1.), що виявився гарним антиконвульсантом і зараз проходить доклінічні випробування.
2.1
Експериментально доведено, що метиленова група в дибензиламіді малонової кислоти зберігає свою високу реакційну здатність, завдяки здібності до легкого утворення карбаніону. На основі цього розроблені препаративні методи отримання його алкіл-?17?, аміно-?73?, гетерил-?74?, іліденпохідних ?75?. Раніше вченими НФаУ на основі різних похідних малонової кислоти вже були синтезовані аміди алкантрикарбонових кислот [1]. Синтез було здійснено шляхом алкілування дибензиламіду малонової кислоти амідами галогенкарбонових кислот. Доведено, що вивчаємі сполуки є перспективними в плані пошуку нових малотоксичних протисудомних засобів ?1?. З метою подальшого поглибленого вивчення біологічної активності амідів трикарбонових кислот, ми вважаємо за доцільне розширити коло їх похідних та вдосконалити спосіб їх отримання.
Метою нашого дослідження було поєднання в одній молекулі двох фармакофорів - дибензиламіду малонової кислоти та залишків амідів коричної та кротонової кислот, що повинно на нашу думку збільшити ліпофільність і, як наслідок,? біологічну активність. Для вирішення поставленої задачі ми здійснили синтез похідних кротонової та коричної кислот.
2.1. Синтез анілідів кротонової кислоти
Як відомо ?76?, основними способами отримання амідів карбонових кислот є три :
1) гідроліз нітрілів,
2) нагрівання амонійних солей карбонових кислот,
3) взаємодія похідних карбонових кислот (галогенангідрідів, ангідрідів, ефірів та самих карбонових кислот ) з амміаком або амінами.
Одним із широко розповсюджених є синтез амідів шляхом взаємодії ефірів карбонових кислот (в основному метилових та етилових) з амінами. Реакція являє собою нуклеофільне приєднання аміногрупи до карбонільної групи ефіра з наступним елімінуванням спирту. Реакція проходить згідно схеми 2.1:
Схема 2.1.
Як відомо, аніліни є менш реакційноздатними ніж алкіламіни, тому їх ацилювання вимагає досить жорстких умов (як мінімум, нагрівання та наявності каталізатора). Але враховуючи особливості структури коричної та кротонової кислот (наявність подвійного зв'язку), при нагріванні їх ефірів з амінами в присутності каталізатора існує вірогідність протікання побічної реакції - приєднання амінів до подвійного зв'язку.
Найбільш поширений спосіб отримання амідів карбонових кислот - взаємодія галогенангідридів, ангідридів, ефірів карбонових кислот та самих карбонових кислот з амміаком або амінами. Безпосередньо карбонові кислоти використовують лише в окремих випадках.
Враховуючи, що реакційна здатність похідних карбонових кислот знижується в ряду: галогенангідрид, ангідрид, карбоксилат, складний ефір, найбільш перспективним у випадку небхідності отримання анілідів ненасичених кислот є використання хлорангідридів карбонових кислот.
Цей синтез проходить згідно схеми 2.2:
Схема 2.2.
Враховуючи переваги та недоліки всіх способів, аніліди кротонової кислоти (2.7-2.20) ми одержували ацилюванням відповідних амінів хлорангідридом кротонової кислоти (2.6).
Хлорангідриди легко утворюються взаємодією карбонових кислот з тіонілхлоридом, оксалілхлоридом, трихлоридом або пентахлоридом фосфору [77]. Найважливішими є реакції взаємодії карбонових кислот з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом, тому що вони проходять в м?яких умовах і дають тільки газоподібні побічні продукти. Для отримання хлорангідриду (2.6) кротонову кислоту (2.5) обробляли надлишком хлористого тіонілу за модифікованою методикою [78]. Традиційно реакцію проводять без розчинника, або в середовищі бензолу, ефіру, хлороформу, як каталізатор використовують піридин. В літературі зустрічаються дані [78], що взаємодію карбонових кислот з тіонілхлоридом каталізує диметилформамід. Для активування цієї реакції достатньо його каталітичної кількості, оскільки він безперервно регенерується. Реакцію здійснювали нагріванням на водяній бані зі зворотним холодильником в присутності невеликої кількості ДМФА. Додаванням ДМФА вдалось дещо підвищити вихід хлорангідриду.
Схема 2.3.
Отриманий хлорангідрид кротонової кислоти (2.6) використовували для ацилювання ароматичних амінів [79]. Ця реакція йде зі значним виділенням тепла, внаслідок чого продукти дуже сильно осмоляються. Щоб уникнути цього реакційну суміш охолоджували льодом. З таблиці 2.1 видно, що вихiд бiльшостi продуктiв ацилювання задовiльний.
Реакція проходить досить швидко, що надає їй переваги перед іншими методами отримання анілідів. Найкращі виходи кінцевих продуктів (2.7-2.20) були отримані при використанні як розчинника ацетону.
Про завершення реакцiї ацилювання свідчить припинення видiлення газоподiбних сполук з реакційної сумішi. Синтезовані сполуки (2.7-2.20) після перекристалізації з ізопропанолу являють собою безбарвні кристалічні пластинки з чіткими температурами плавлення (табл.2.1). Введення нiтрогрупи обумовлює жовтий в