РОЗДІЛ 2
СИНТЕЗ І ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ 5-БРОМ-2-АМІНО-, 5-БРОМ- ТА 5-БРОМ-3-СУЛЬФАМОЇЛ-2-ХЛОРБЕНЗОЙНИХ КИСЛОТ
2 Виходячи з огляду літератури похідні аміно- і галогенбензойних кислот широко використовуються в медицині в якості лікарських засобів, які проявляють різні види фармакологічної активності [3, 4, 18, 25, 33, 35, 89]. Тому ці речовини мають великий потенціал для пошуку нових біологічно активних сполук. Також аміно- та о-галогенбензойні кислоти є речовинами з високою реакційною здатністю, що дозволяє використовувати їх для синтезу ряда похідних та нових структур, зокрема, N-фенілантранілових кислот. Значний інтерес також викликають сполуки, які містять у своїй структурі ковалентозв'язані галогени і фармакофори, такі як залишки дикарбонових (щавлевої, бурштинової) кислот та D-(+)-глюкозаміну, завдяки яким підсилюється фармакологічна активність та знижується токсичність.
2 Виходячи з цього об'єктами наших досліджень були обрані похідні 5-бромантранілової, 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот: аніліди, ефіри, алкіл-, ариламіди, гідразиди та їх похідні, заміщені 3-оксо-1,2-дигідроіндазоли, D-(+)-глюкозиламонієві солі.
2.1. СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ АНІЛІДІВ 4-БРОМ-2-КАРБОКСИСУКЦИНАНІЛОВОЇ КИСЛОТИ
2 Речовини, які поєднують у своїй структурі декілька фармакофорів, а саме ароматичну систему, ковалентнозв'язаний бром та залишок бурштинової кислоти, мають потенційні можливості і дозволяють модифікувати їх структуру з метою пошуку біологічно активних сполук [165, 166]. Раніше проведені дослідження [19, 165] серед похідних 2-карбоксисукцинанілової кислоти виявили сполуки з високою протизапальною, анальгетичною, діуретичною, гіпоглікемічною активністю. Тому метою нашої роботи став синтез анілідів 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти.
Вихідну 5-бром-2-амінобензойну (5-бромантранілову) кислоту (2.1) одержували шляхом бромування антранілової кислоти в середовищі льодяної оцтової кислоти при температурі не вище 18°С.
Аніліди 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти (2.7) синтезовані трьома способами (схема 2.1). За способом А аніліди 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти (2.7) були отримані з використанням N-іміду 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти (2.3), який є високореакційним електрофільним агентом. N-імід був отриманий ацилюванням 5-бромантранілової кислоти (2.1) бурштиновим ангідридом у присутності оцтового ангідриду. Реакція взаємодії N-іміду 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти (2.3) з ароматичними амінами перебігає в середовищі диметилформаміду при нагріванні з розкриттям імідного циклу, при цьому утворюються аніліди 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти (2.7) з виходом 62-65% (табл.2.1):
Схема 2.1
За способами Б і В аніліди 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти (2.7) були синтезовані з використанням в якості вихідних продуктів R-сукцинанілових кислот (2.4), N-імідів R-сукцинанілових кислот (2.6) та 5-бром-2-амінобензойної кислоти (2.1). За способом Б аніліди отримували при безпосередній дії 5-бром-2-амінобензойною кислотою (2.1) на R-сукциніміди (2.6) в середовищі ДМФА (вихід 84-87%).
За способом В ресинтезовані R-сукцинанілові кислоти (2.4) обробляли галогенізуючим агентом тіонілхлоридом. Однак, виділити хлорангідриди сукцинанілових кислот (2.5) у вільному стані не було можливості. Фізико-хімічні дослідження продуктів синтезу свідчать, що утворюються відповідні R-сукциніміди (2.6), що узгоджується з проведеними раніше дослідженнями [19, 165]. Отримані R-сукциніміди без стадії виділення амідувались 5-бром-2-амінобензойною кислотою в середовищі сухого діоксану в присутності піридину. Механізм цієї реакції можна представити наступним чином:
Схема 2.2
Способи Б і В характеризуються легкістю проведення експерименту та високими виходами цільових продуктів (84-90%, табл. 2.1).
Аніліди 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти (2.8-2.12) являють собою кристалічні речовини, нерозчинні в воді, гексані, хлороформі, розчинні в етанолі, ацетоні, діоксані, ДМФА, водних розчинах лугів.
Будову синтезованих сполук (2.8-2.12) підтверджено зустрічним синтезом, даними елементного аналізу, ІЧ-, ПМР-спектроскопії, а чистоту - даними хроматографії в тонкому шарі сорбенту (табл. 2.1, 2.2)
Таблиця 2.1
Аніліди 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти
СполукаRВихід1??Т.пл2.?
°СЗнайдено??Брутто- формулаВирахувано? ?Rf3АБВС NС N2.82'-CH3658486215-21853,426,99C18H17BrN2O453,356,910,632.94'-NO2628790164-16846,649,69C17H14BrN3O646,819,630,602.104'-SO2NH2--84276-28043,388,98C17H16BrN3O6S43,428,930,562.11
--80196-20043,4010,22C20H17BrN4O6S243,4110,120,532.12
--78246-24847,8412,25C23H22BrN5O6S47,9212,150,54 Примітки: 1 Способи синтезу сполук 2.8 - 2.12 наведені в експериментальній частині
2 Кристалізують з водного етанолу
3 Значення Rf наведені в системі ацетон - гексан (1:1)
Таблиця 2.2
Максимуми поглинання в ІЧ-спектрах анілідів 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти
СполукаЧастота поглинання, см-1?NH? С...С? С-Br2.81718
16531573--3481
3378160313878137502.91715
16651596-1530
1345
3510
3368161013908506922.101680
166015821330
1144-3490
3300
3250160013968206102.111710
167215491310
1145-3470
3280
3160160014009106502.121720
167015501300
1160-3490
3330
320016001380850650
Таблиця 1.1
Рис 2.1. ІЧ-спектр 4'-нітроаніліду 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти (2.9)
В ІЧ-спектрах анілідів 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти (табл. 2.2, рис. 2.1) в області 3510-3280 см-1 спостерігаються смуги валентних коливань NH-групи. В спектрограмах спостер