Разработка элементов комбинированной системы количественные корреляции структура-свойство для исследования лекарственных средств

-2-
СОДЕРЖАНИЕ
стр.
ВВЕДЕНИЕ ............................................................4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .......................................... 8
§ 1 Методы прогнозирования терапевтических и токсических свойств на основе количественных корреляций «структура-активность/структура-
свойство» ...........................................................8
§ 2 Гетерогенные системы в фармации, методы контроля их качества, пути стандартизации .....................................................23
2.1 Методы измерения размера частиц в гетерогенных системах ....... 23
2.2 Перспективы применения новых, более совершенных методов контроля
качества и стандартизации гетерогенных лекарственных средств ...... 30
§ 3 Современные положения теории лазерной дифракции и аппаратное
обеспечение.........................................................31
ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ...................................... 41
§ 1 Применение метода количественных корреляций «структура-активность/структура-свойство» для расчета топологических индексов
химических соединений ..............................................41
§ 2 Метод лазерной дифракции для определения размерных спектров
частиц дисперсной фазы .............................................58
§ 3 Метод интерференции лазерного света для экспресс-контроля жидких
лекарственных средств ..............................................65
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ...................75
§ 1 Разработка и применение пакета программ для прогнозирования
биологической активности ...........................................75
§ 2 Применение топологических индексов для исследования свойств
лекарственных средств ..............................................82
2.1 Топологические индексы для индивидуальных лекарственных веществ ........................................................... 82
-3-
2.2 Комбинирование метода «количественные корреляции структура-
активность» и кинетической теории клеточных превращений ...97
§ 3 Развитие системы «количественные корреляции структура-активность» для жидких лекарственных форм ............................ 102
3.1 Исследование размерных спектров частиц в лекарственных формах методом лазерной дифракции.................................102
3.2 Исследование надмолекулярных структур в лекарственных средствах
методом лазерной интерферометрии.......................... 123
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ФАРМАКОПЕЙНОЙ СТАТЬИ «ОПРЕДЕЛЕНИЕ
РАЗМЕРА ЧАСТИЦ С ПОМОЩЬЮ ДИФРАКЦИИ СВЕТА» .................129
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................140
ВЫВОДЫ ....................................................142
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ..................................143
ПРИЛОЖЕНИЕ ................................................155
§ 1 Принципы получения размерных спектров дисперсных систем на основе
рассеяния лазерного света под малым углом ............................155
§ 2 Метрологические характеристики МИД-5 ............................. 159
-15-
В зависимости от вида матрицы значения ее элементов вычисляют согласно их определению, приведенному в табл. 1.2; і и } - порядковые номера строки и столбца матрицы. Топологическая матрица содержит диагональные и недиагональные элементы.
Таблица 1.2
Матрицы графа и их определение
Название топологической матрицы Определение элементов матрицы
Матрица смежности (Adjacency Matrix) А (наличие или отсутствие связи) [А]у*1, если і Ф) и имеется связь [А]и = 0, если і=] или отсутствует связь
Матрица расстояния (Distance matrix) D (наикратчайшая траектория) [В]1} = тіп(І(ру)), если і Ї], где тіп(І(рд)) является суммой длин ребер наикратчайшей траектории между атомами і и] Ру = 1(36/Ь ОД), где г, и 1г число всех электронов в атомах і и ] соответственно; Ъ, -кратность связи между атомами і и} [0]„ = 1 - 6/2„ (для атома углерода [!)]„ = 0)
Матрица обхода (Detour matrix) Д (самая длинная траектория) [Д]а = шах(1(ри)), если і Ф], где тах(1(рд)) является суммой длин ребер самой длинной траектории между атомами і и] р,, = £ (36/ЬЗД), где 2, И 1)- число всех элскфонов в атомах і и) соответственно; Ьг -кратность связи между атомами і и) [Д]„ = 1 - 6/г„ (для атома углерода [Д]„ = 0)
-16-
Для молекулы метилциклопентана топологические матрицы имеют значения, представленные в таблице 1.3.
Действительно, для матрицы смежности метилциклопентана существует связь между вершинами 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 1-5 и 1-6, поэтому в этих элементах матрицы [А]и =1. В остальных случаях связи между вершинами нет и [А]и = 0.
Для 1 ф } элементы матрицы расстояния [0]и (недиагональные элементы) равны кратчайшему расстоянию между соответствующими двумя вершинами. Например, кратчайшее расстояние между вершинами 2 и 5 равно 2, а между 3 и 6 равно 3. Для \ -) (диагональные элементы) (Т)]у = 0.
Таблица 1.3
Топологические матрицы смежности, расстояния и обхода молекулы
метилциклопентана
Матрица смежности (А) Матрица расстояния (В) Матрица обхода (А)
Аз 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6
1 0 1 0 0 1 1 0 1 2 2 1 1 0 4 3 3 4 1
2 1 0 1 0 0 0 1 0 1 2 2 2 4 0 4 3 3 5
3 0 1 0 1 0 0 2 1 0 1 2 3 3 4 0 4 3 4
4 0 0 1 0 1 0 2 2 1 0 1 3 3 3 4 0 4 4
5 1 0 0 1 0 0 1 2 2 1 0 2 4 3 3 4 0 5
6 1 0 0 0 0 0 1 2 3 3 2 0 1 5 4 4 5 0
Матрица обхода (ее элементы являются самыми длинными расстояниями между соответствующими парами атомов). Здесь, как видно из графа для метилциклопентана (см. табл. 1.3), в частности, расстояние