2
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ....................................................7
ВВЕДЕНИЕ.............................................................8
Глава 1. Обзор литературы...........................................16
1.1. Абсорбция лекарственных средств и методы её изучения.....16
1.2. Краткая характеристика изучаемых лекарственных препаратов.. 30
1.3. Факторы, влияющие на абсорбцию лекарственных средств.....45
1.4. Динамика изменения фармакокинетических параметров
при изменении биодоступности лекарственных препаратов.....55
1.5. Выводы по главе..........................................60
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ............................................62
Глава 2. Количественное определение лекарственных средств в
плазме крови с помощью высокоэффективной
жидкостной хроматографии....................................62
2.1. Принципы разработки методик количественного определения лекарственных средств в плазме крови с помощью ВЭЖХ 62
2.2. Методика количественного определения лансопразола
в плазме крови с помощью ВЭЖХ.............................65
2.3. Методика количественного определения омепразола
в плазме крови с помощью ВЭЖХ.............................71
2.4. Методика количественного определения ранитидина
в плазме крови с помощью ВЭЖХ.............................74
2.5. Методика количественного определения квидитена
в плазме крови с помощью ВЭЖХ.............................80
2.6. Методика количественного определения глибенкламида
в плазме крови с помощью ВЭЖХ.............................84
2.7. Методика количественного определения фуросемида
в плазме крови с помощью ВЭЖХ.............................90
2.8. Методика количественного определения пропранолола
3
в плазме крови пациентов с помощью ВЭЖХ..................95
2.9. Методика количественного определения форидона
в плазме крови с помощью ВЭЖХ..............................96
2.10. Методика количественного определения теофиллина
в плазме крови с помощью ВЭЖХ..............................97
2.11. Выводы по главе..........................................99
Глава 3. Материалы и методы исследования............................100
3.1. Краткая характеристика обследуемых лиц..................100
3.2. Методика организации исследования........................102
3.3. Расчёты фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных результатов..............106
Глава 4. Фармакокинетика лекарственных препаратов у здоровых
добровольцев и лиц контрольной группы......................108
4.1. Фармакокинетика Лансофеда................................108
4.2. Фармакокинетика Омепразола-Акри..........................110
4.3. Фармакокинетика Ранитидина-Акри..........................112
4.4. Фармакокинетика Глибенкламида АВД-5......................114
4.5. Фармакокинетика Лазикса..................................115
4.6. Фармакокинетика Анаприлина...............................117
4.7. Фармакокинетика Сектраля.................................119
4.8. Фармакокинетика Форидона................................121
4.9. Фармакокинетика Новокаинамида............................123
4.10. Фармакокинетика Эуфиллина...............................125
4.11. Фармакокинетика Теопэка.................................126
4.12. Заключение по главе.....................................128
Глава 5. Особенности абсорбции и фармакокинетики
лекарственных препаратов у больных
язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.................129
5.1. Фармакокинетика Лансофеда у больных язвенной
болезнью 12-перстной кишки в фазе обострения.............129
27
маркеров, таких как маннитол, инулин и ПЭГ-4000), на жизнеспособность образцов (измерением разницы потенциалов, тока короткого замыкания и вычислением трансэпителиального электрического сопротивления по закону Ома), важно достижение однородности при перемешивании. Ишемия или низкая оксигенация ткани может окислять мембранные липиды и изменять таким образом проницаемость. Гистологические структурные изменения при использовании метода вывернутого кишечника и в методике с использованием камеры Уссинга вызывают изменения эффективной в смысле абсорбции площади поверхности, отёки, изменения в размере клеток и их количестве [210,221,242,245, 284, 292].
Метод кишечной перфузии используется также для изучения абсорбции в различных отделах желудочно-кишечного тракта, но ткань обеспечивается необходимым кислородом с током крови. Суть метода заключается в введении в участок кишечника с двух сторон катетеров, через которые подаётся буферный раствор со скоростью 0,2 мл/мин. В кровяное русло также введены канюли через вену и артерию. Разница между концентрациями вещества исходной, in vivo, in vitro позволяют оценить влияние печёночного клиренса на всасываемость лекарственного средства. Оценивается разница между «входными» и «выходными» концентрациями вещества, его появление и исчезновение на обеих сторонах мембраны. К недостаткам метода можно отнести значительные затраты времени, необходимость анестезии, которая, в свою очередь, влияет на процесс абсорбции [153, 245, 284].
Из-за разных исходных условий содержания животных, возраста, пола, пищи разные лаборатории будут иметь разные условия исследования абсорбции, что повлечёт за собой различия в полученных результатах. Данные для разных лекарственных средств также могут различаться из-за различий в жизнеспособности и целостности исследуемых биологических объектов. Из-за этого сложно сравнивать данные разных лабораторий.
28
Поэтому каждая лаборатория должна рассчитывать корреляцию её модели с человеком перед использованием этой модели для предсказания абсорбции.
Рассмотренные методы изучения абсорбции используются в высокоэффективном скрининге лекарств. Они также позволяют выявить вещества, плохо абсорбирующиеся ещё на ранних стадиях разработки лекарственных препаратов, значительно снизив расходы [162, 174].
Для изучения абсорбции лекарственных средств в организме человека применимы фармакокинетические исследования, изучение абсолютной и относительной биологической доступности фармакопрепаратов [54, 56, 98, 117, 118, 122, 142,223].
Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов абсорбции, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных средств. Фармакокинетика описывает изменение во времени концентрации лекарственного средства и его метаболитов в крови, других биологических жидкостях и тканях организма [56, 98, 117, 122, 143, 145]. Поэтому для проведения фармакокинетических исследований необходим метод количественного анализа лекарственного вещества в плазме (сыворотке или цельной крови), обеспечивающий возможность достоверной, адекватной оценки концентрации препарата в биожидкости при выбранных условиях исследования [53, 54, 98, 136, 209,223, 293].
Абсолютная биодоступность - доля активного лекарственного средства или его активного метаболита, поступившего в системный кровоток после разового внесосудистого введения лекарственного препарата, от количества лекарственного средства в системном кровотоке после разового внутривенного введения (в процентах) у одного субъекта [57, 117, 122]. Относительная биодоступность не является стабильной величиной и определяется скоростью и степенью абсорбции из мест введения, в свою очередь, зависящих от состояния биологических мембран (отёк, воспаление, уровень pH) и физико-химических особенностей (включая рКа) как
- Київ+380960830922