2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
Список используемых сокращений 5
Введение 7
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ИЗЫСКАНИЮ НОВЫХ СРЕДСТВ КОРРЕКЦИИ ИШЕМИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЙ МИОКАРДА (Обзор литературы) 11
1. 1. Острая коронарная недостаточность 11
1.2. Принципы фармакотерапии ИБС и пути синтеза новых биологически активных соединений 21
1.3. Методы получения и физико-химические свойства сложных эфиров 32
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВА НИЯ 41
2.1. Химические реактивы 41
2.2. Используемое оборудование 41
2.3. Лабораторные животные 42
2.4. Методики физико-химических исследований, используемые в 42
работе
2.5. Методики исследования биологической активности (острая 43
токсичность и специфическая активность)
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 49
Глава 3. Синтез, идентификация и очистка 49 борнилнитроксиизовалериата
3.1. Разработка методики синтеза и идентификации борнилгидроксиизовалериата 49
3.2. Разработка методики получения, идентификации, выделения и 53
очистки борнилнитроксиизовалериата
Заключение 59
3
Глава 4. Разработка методик количественного определения борнилнитроксиизовалериата 60
4.1. Разработка методики количественного определения методом ТСХ-сканирования 60
4.2. Разработка методики количественного определения методами ГЖХ и ВЭЖХ 63
Заключение 67
Глава 5. Исследование физико-химических свойств борнилнитроксиизовалериата 68
5.1. Определения показателя преломления, плотности и температуры кипения синтезированного соединения 68
5.2. Доказательство химической структуры
борнилнитроксиизовалериата 68
5.2.1. ИК-спектроскопия синтезированного соединения . 69
5.2.2. Протонный магнитный резонанс борнилнитроксиизовалериата 71
5.3. Функциональный анализ 73
5.4. Исследование реакции гидролиза борнилнитроксиизовалериата 74
Заключение 82
Глава 6. Исследование биологической активности и условий хранения борнилнитроксиизовалериата 83
6.1. Изучение острой токсичности 83
6.2. Исследование антигипоксической активности 85
6.3. Исследование коронаролитического действия 91
6.4. Влияние борнилнитроксиизовалериата на гемодинамику
при острой коронарной окклюзии 93
6.5. Определение метгемоглобина в крови экспериментальных
животных при однократном введении борнилнитроксиизовалериата 98
6.6. Возможная лекарственная форма борнилнитроксиизовалериата 101
окклюзии одной коронарной артерии происходит за счет: а) коллатерального коронарного кровотока; б) реперфузии через венозную сеть [29, 47, 161].
Включение "резервных" коллатерапей и перераспределение градиента давления в артериальной системе, сразу отражается на уровне венозного оттока крови из зоны ишемии [29]. Как правило, редуцированный венозный возврат крови к сердцу уменьшает площадь ишемии за счет улучшения гемодинамики в пограничной и нейтральной зонах миокарда [72, 76]. Коллатерали являются основным поставщиком крови в зону ишемии, и при их функциональной активности инфаркт миокарда развивается в 4,5 раза реже, чем при их отсутствии [24, 76, 146]. При хорошо развитой сети коллатералей не бывает трансмурального инфаркта и аневризм [1, 72]. Кроме того, часть людей, имеющих хорошо функционирующие коллатерали, как установлено на вскрытии, переносит бессимптомные мелкоочаговые инфаркты миокарда [88, 149], т.к. микроциркуляция поддерживает кровоток в зоне ишемии в пределах 9-28% уровня покоя [161]. Успешное коронарное шунтирование и введение искусственного водителя ритма сердца сопровождается увеличением
количества коллатералей в миокарде. Коллатерали наиболее полно
проявляются при уменьшении просвета коронарных артерий более чем на 50% [1, 153]. Однако в период острой коронарной окклюзии коллатерали в большинстве случаев остаются закрытыми, несмотря на выраженную гипоксию и высокое давление в коронарных артериях [1].
Некоронарогенные факторы обуславливают развитие коронарной недостаточности при отсутствии окклюзии венечных артерий сердца, когда приток кислорода и субстратов по ним находится на нормальном или повышенном уровне. Такая ситуация наблюдается в результате увеличения потребления миокардом кислорода и субстратов обмена веществ,
превышающего их реальную доставку по коронарным артериям [45, 91]. Основным фактором увеличения метаболических запросов сердечной мышцы
15
является существенная активация симпатоадреналовой системы, за счет повышения содержания катехоламинов в миокарде [45].
Сократимость миокарда в зоне ишемии. Пока коронарный кровоток адекватен потребности сердца в кислороде, сократимость миокарда определяется но формуле:УОК=АД-И/2 УОК. С повышением артериального давления (АД) запрос миокарда в кислороде резко возрастает, в то время как при увеличении ударного объема (УОК), потребность в кислороде меняется в значительно меньшей степени [51, 52, 130]. Отмечена прямая корреляционная зависимость между уровнем коронарного кровотока и сократимостью миокарда [177, 186].
В начальный период острой коронарной недостаточности ишемизированный участок миокарда становится более растяжимым, в связи с гипоксией, ацидозом и снижением доступности ионов Са2+ к актомиозиновому комплексу. С усугублением гипоксии развивается дефицит макроэргов, функциональная активность клеточных мембран падает и избыточное поступление ионов Са2 в кардиомиоциты вызывает уменьшение расслабления и повышение жесткости ишемизированного участка миокарда [95]. С увеличением жесткости замедляется время напряжения и расслабления ишемизированного участка, развивается отставание, переходящее в асинергию сокращений миокарда [52, 100].
Возбуждение симпатической иннервации при окклюзии коронарной артерии приводит к увеличению работы сердца на 13%, а потребление кислорода возрастает на 10% в мин. Коллатеральный коронарный кровоток при этом не превышает 37% исходного уровня, что вызывает постепенное нарастание ишемических изменений в миокарде. В этот период сердце переходит в промежуточное состояние между компенсацией и декомпенсацией, т.к. по закону Старлинга смежные отделы интактного миокарда берут на себя функции ишемизированного участка, резко увеличивая силу сокращения на единицу массы сердца [98].
- Київ+380960830922