I
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
ВВЕДЕНИЕ........................................................... 6
* ' Глава 1. Проблемы создания и внедрения новых противомикроб-
ных лекарственных препаратов (обзор литературы).......... 13
1.1. Современные подходы к созданию новых лекарственных противомикробных средств......................................... 13
1.2. Биологическая активность химиотерапевтических средств и антисептических препаратов....................................... 20
1.2.1. Обзор химических соединений и их производных по противомикробной активности.................................... 20
* •
1.2.2. Биологическая активность антисептиков и дезинфектантов.. 38
1.2.3. Биологическая активность антибиотиков................... 44
1.3. Резистентность микроорганизмов к противомикробным средствам и её значение.......................................... 49
• Глава 2. Объекты и методы экспериментального исследования 71
2.1. Объекты исследования........................................ 71
2.1.1. Характеристика культуральных свойств тест-микробов 75
2.1.2. Составы и характеристики питательных сред............... 78
2.2. Методы исследования противомикробной активности........... 84
* •
2.2.1. Определение антимикробной активности методом
серийных разведений в жидкой питательной среде............ 84
2.2.2. Методы испытания антимикробной активности антисептиков и дезинфектантов.................................. 86
2.2.3. Метод эпидемиологического маркирования (фаготипированис).............................................. 89
2.2.4. Определение фармакологической эффективности и
4 безвредности.............................................. 90
Глава 3. Скрининговые исследования противомикробной
активности продуктов органического синтеза и взаимосвязь
з
химической структуры с активностью..................... 93
3.1. Анализ противомикробной активности изученных синтетических соединений..................................... 93
3.1.1. Дикарбоновые кислоты.................................. 119
3.1.2. Метилольные производные амидов карбоновых кислот и продуктов реакции Манниха..т................................... 124
3.1.3. Антраниловая кислота и ее производные.................... 125
3.1.4. Ацилпировиноградные (АПК) кислоты........................ 135
3.1.5. Трикетокислоты..........................•................ 150
3.1.6. Тетракетоны.............................................. 154
3.1.7. Гетероциклы с одним гетероатомом...................... 157
3.1.8. Г етероциклы с двумя гетероатомами.................... 176
3.1.9. Гетероциклы с тремя гетероатомами........................ 196
3.1.10. Конденсированные гетероциклы с двумя гетероатомами... 196 Глава 4. Углубленные исследования противомикробной активности
высокоактивных соединений................................. 203
4.1. Изучение противомикробной активности к расширенному ряду клинических штаммов......................................... 206
4.2. Изучение ПМА высокоактивных соединений к резистентным клиническим штаммам......................................... 210
4.3. Изучение фармакологической эффективности и безвредности... 217 Глава 5. Исследования в области разработки препарата дибутирина,
антисептика и дезинфектанта............................... 220
5.1. Дибутирин - новый оригинальный антисептик и его микробиологическая активность............................... 220
5.2. Выбор концентрации дибутирина в лекарственных формах 222
5.3. Изучение противомикробного действия мазей дибутирина 226
5.4. Сравнительная оценка антимикробного действия мазей дибутирина и хлоргексидина биглюконата...................... 227
5.5. Изучение стабильности мазей дибутирина в процессе хранения. 229
Высоким бактерицидным действием обладают гидроксиметиламид и аминометиламиды никотиновой кислоты [380]. В качестве антивирусных препаратов рекомендованы алкиламиды никотиновой кислоты [162].
Высокоактивными против вируса герпеса оказались некоторые амиды никотиновой кислоты, а амиды изоникотиновой кислоты ингибируют липофильные вирусы [101]. Оротат гидразида изоникотиновой кислоты [163] и арилзамещенные тиамиды никотиновой кислоты обладают также антимикробным действием по отношению к грамположительным микроорганизмам.
Слабое бактериостатическое действие оказывают сульфамидные производные 2-аминоникотиновой кислоты.
Кроме антибактериального действия, фунгиостатической активностью обладают нитро- и оксопиридинкарбоновые кислоты, которые применяются наружно в виде мазей для лечении грибковых заболеваний [73].
2-(4-аминофенил)-сульфаниламид никотиновой кислоты проявляет антимикробную активность к простейшим [372].
В поиске препаратов для лечения СПИДа получены производные 2-галогенпроизводных никотиновой кислоты [395].
В отношении скрининговых штаммов ПМА проявляет арилиден-4,5нитрофурфурилиденгидразиды2-ариламино-5,6-три(тетра)метиленнико-тиновых, изоникотиновых кислот [50] и арилиденгидразиды 2-метил-6-фенил никотиновой кислоты [234, 372].
Одной из хорошо изученных групп высокоактивных соединений, широко используемых в медицинской практике, являются производные
о
II
фуранов и нитрофуранов: фурацилин, фуразолидон, фурадонин, фурагин и их аналоги [181].
Нитрофураиы характеризуются широким спектром действия - в высоких концентрациях «in vitro» активны в отношении многих грамогрицательных (Е. coli, K. pneumoniae и др.) и грамположительных бактерий, некоторых анаэробов, грибов рода Candida. Но по активности эти соединения уступают большинству антибиотиков [173]. Бактсриостатический эффект этих соединений обусловлен наличием в этих структурах фармакофорного фурильного (5-нитрофурилыюго) звена. В настоящее время есть попытки получить новые соединения этой группы. У некоторых из них (производных 2-арилфуранов) ПМА была низкой или умеренной (МИК 31,2-500 мкг/мл), при этом выявлено, что замена арильного фрагмента на арилтиснильный или арилтетрагидрофурильный приводит к снижению активности [177]. Производные 2-арил-3,4-бис(карбокси)фуранов не оказывали значимого противомикробного действия [223]. Среди 2-замещенных 5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов также не было найдено соединений, оказывающих выраженный бактериостатичсский эффект [210]. Амино- и оксипроизводные фуранового ряда, в частности, соединения, содержащие аминоалкильный и бромарильный заместители, и их ацильные производные, обладали умеренной ПМА: МПК составили 25,0-100,0 мкг/мл [222].
Наряду с этим, описаны соединения, имеющие высокую активность. Так, МПК 2-арил-5-нитрофуранов составили по отношению к изучаемым культурам 2,0-3,9 мкг/мл [217]. Весьма активными оказались 5-нитрофуран-
2-карбоксамидразоны 1,4-бензохинона: ПМА составила по отношению к S. aureus - 1,56-3,12 мкг/мл, E. coli - 1,56-6,25 мкг/мл [221]. Антибактериальная активность изученных нитрофурансодержащих имидазотриазолов была на
- Київ+380960830922