I
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений и обозначений....................................4
ВВЕДЕНИЕ........................................................5
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..................................................10
1. Сиднонимины....................................................11
1.1. Получение сиднониминов....................................12
1.2. МО-донорные свойства сиднониминов.........................14
1.3. Биологически активные производные сиднониминов............15
2. Оксатрназолы...................................................20
2.1. Получение оксатриазолов...................................20
2.2. ЖЗ-донорные свойства оксатриазолов........................21
2.3. Некоторые биологически активные производные оксатриазолов.23
3. Фуроксяны......................................................25
3.1. Получение фуроксанов......................................25
3.2. ЫО-донорные свойства фуроксанов...........................27
3.3. Некоторые биологически активные производные фуроксанов....30
4. Биологически активные соединения сочетающие различные
фармакофорные группы...........................................34
5. Циклические гуанидины..........................................38
5.1. Получение циклических гуанидинов..........................38
5.2.МОдонорные свойства циклических гуанидинов.................40
5.3. Биологическая активность циклических гуанидинов........41
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ............................................43
6. Синтез Л/-алкнл-А-гидроксимочевин и
А-алкилацетгндроксамовых кислот...................................47
7. Синтез Жалкнл-Жгндроксимочевиных производных зилеутона 59
2
8. Биологическая активность полученных соединений..............64
8.1. Изучение фармакологической активности...................64
8.1.1. Изучение противовоспалительной активности............65
8.1.2. Изучение анальгетической активности..................68
8.1.3. Изучение антиаллергической активности................69
8.1.4. Изучение противоязвенной активности..................70
8.1.5. Острая токсичность...................................72
9. Метаболизм гндроксимочевин бензофуранового ряда.............76
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ........................................83
ВЫВОДЫ........................................................107
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................108
3
I. Сиднонимины
Сидноны - 1,2,3-оксадиазол-5-оны, первые представители класса мезо-ионных соединений, были получены в 1935 году [5] действием уксусного ангидрида на производные N-нитрозоглицина.
R R ^
vi Ас20 N—СИ
NO СООН
Схема 2.
Экзоциклические азотные аналоги сиднонов, сиднонимины, были синтезированы в 1957 году [4,6]. К настоящему времени получено множество различных производных сиднониминов. Биологическое и химическое исследование соединений этого ряда показало их значительный потенциал, как доноров оксида азота [6-9].
Характерной особенностью мезоионных соединений является то, что нет
хорошего способа расставить в них связи с соблюдением обычных правил
валентностей и зарядов.
R4 + - + R4 +
N— CH N=CH N— CH
^0Хкн
А вс Схема 3.
На схеме выше показаны резонансные структуры сиднониминов, характеризующие распределение зарядов в их молекулах и дающие возможность для расчетов энергии каждой из структур, позволяющих оценить их вклад в резонансный гибрид. С энергетической точки зрения "недостатками" структур А, В и С является наличие отрицательного заряда на атоме углерода в первой из них и отрицательный заряд на атомах азота в двух других. Поскольку каждая из указанных структур вносит значимый вклад в истинную «промежуточную» структуру и определяет химические и физико-химические свойства производных этого мезоионного гетероцикла, такие соединения принято изображать без указания положения двойных связей в цикле:
11
Сам термин мезоионный был предложен, исходя из необычной структуры этих соединений, и сочетает в себе понятия мезомерный + ионный, которые вместе и отражают особенности этих гетероциклических систем. І 1али-чие в сиднонах циклической системы шести л-электронов, расположенных на пяти р-орбиталях определяет ароматический характер этих соединений [10].
1,1, Получение сиднониминов
Сиднонимины в виде свободных оснований выделить не удалось, они существуют только в виде солей, как правило, гидрохлоридов или других неорганических (азотистая, азотная), или производных различных органических (карбоновых, карбаминовых, арилсульфоновых) кислот [11].
Получение солей сиднониминов проводят путем кислотной циклизации соответствующих УУ-замещенных УУ-нитрозоаминоацетонитрилов. Синтез включает три стадии: получение УУ-замещенного а-аминонитрила, его нитро-зирование и последующая циклизация полученного УУ-нитрозопроизводного в сиднонимин [12].
я’СНО я К1 ЫаЫр2 \______________/ неї сґ*
™н3 -------► ц—( -------------- ЛЛ --------- / ±
сы * ^ ™ м*°н %
Схема 4.
Структура этих солей наилучшим образом соответствует формуле:
Протонирование, таким образом, протекает по экзоциклическому атому азота.
Был предложен следующий механизм образования сиднониминов из /У-нитрозоаминоацетонитрилов в кислой среде.
- Київ+380960830922