\
Содержание
ВВЕДЕНИЕ........................................................... 4
Г ЛАВА 1. Обзор литературы........................................ 10
1.1. Клиническая фармакология рибавирина.............. ^2
1.2. Фармакокинетика препаратов рибавирина............ 22
1.3. Доклинические исследования рибавирина............ 24
1.4. Теоретические основы разработки метода ВЭЖХ 26
1.5. Современное состояние определения антиоксидантной активности лекарственных
препаратов............................................ 32
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ........................................... 37
ГЛАВА 2. Количественный анализ рибавирина методом высокоэффективной жидкостной хромато! рафии......................
37
ГЛАВА 3. Фармакокинетика и относительная биодоступность рибавирина после однократного перорального применения таблеток Рибавирин российского производства у добровольцев............. 43
3.1.
I актика исследования............................ 43
3.2. Расчёт фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных
результатов...................................... 49
3.3. Фармакокинетические параметры рибавирина у испытуемых после однократного применения 400мг
2
таблеток Рибавирин.........................
ГЛАВА 4. Фармакокинетика и относительная биодоступность рибавирина после однократного псрорального применения капсул Рибавирина российского производства у добровольцев.......... 71
‘ Тактика исследования........................... 71
4.2. Расчёт фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных
результатов................................... 75
4.3. Фармакокинетические параметры рибавирина у добровольцев после однократного применения 400мг капсул рибавирина.............................. 76
ГЛАВА 5. Сравнение фармакокинетических параметров при применении разных лекарственных форм рибавирина у добровольцев.
86
ГЛАВА 6. Оценка рибавирина по суммарной антиоксидантной активности................................................................................
88
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ..................................................... 94
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 96
ПРИЛОЖЕНИЕ...................................................... 112
*
3
не только при хроническом вирусном гепатите, но и у больных с компенсированным циррозом печени, вызванным вирусом гепатита С [56, 64].
Результаты нескольких исследований по эффективности комбинации ИФН альфа-2Ь А с Рибавирином для лечения ВГС-инфскции у ВИЧ инфицированных больных выглядят многообещающими. При этом частота стойкой ремиссии процесса в результате лечения ХГС практически одинакова у ВИ1! инфицированных и не инфицированных ВИЧ пациентов. Так, проведенный ретроспективный анализ Dieterich D.T. et al [45] показал, что у 40% коинфицированных больных возможно достижение стабильной вирусной ремиссии процесса, включая 20% у больных с 1 генотипом ВГС. Эти цифры вполне сопоставимы с 41% стабильной вирусной ремиссии, которая была продемонстрирована в предшествующих исследованиях у пациентов без ВИЧ-инфицироваиия [47, 86]. Подобные результаты получены и у контингента больных, "неответивших" на монотерапию ИНФ как у ВИЧ инфицированных (14,3%), так и без ВИЧ-инфекции (13,2%) [38].
Предварительные данные свидетельствуют об эффективности более низких доз рибавирииа (например, 400 мг дважды в день), чем рекомендуемые, что может быть особенно важным в тех случаях, когда необходимо комбинировать рибавирин с такими антиретровирусными препаратами, как зидовуднн.
Доза Рибавирииа для терапии хронического вирусного гепатита С зависит от дозы интерферона альфа-2а или пэгиитерферона альфа-2а. Например, доза Рибавирииа, назначаемого в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а индивидуально зависит от генотипа вируса и веса больного, представлена в таблице 1 [16,21, 39]. При этом препарат назначается обычно в два приема (утром и вечером) вместе с приемом пищи.
Таблица 1
Режим дозирования Рибавирина в сочетании с Пегинтерфероном апьфа-2а
при различных генотипах НСУ
Г енотип Суточная доза Продолжительность лечения, нед
1 (НВН с КО) <75 кг — 1000 мг >75 кг = 1200 мг 24 или 48
1 (ВВН с КО) <75 кг = 1000 мг >75 кг - 1200 мг 48
4 с КО <75 кг = 1000 мг >75 кг= 1200 мг 24 или 48
1 или 4 без КО <75 кг = 1000 мг >75 кг = 1200 мг 48
2 или 3 НВН с КО 800 мг (в пересчете на вес) 16 или 24
2 или 3 ВВН с КО 800 мг (в пересчете на вес) 24
2 или 3 без КО 800 мг (в пересчете на вес) 24
НВН - низкая вирусная нагрузка: < 800,000 Ш/мл ВВН - высокая вирусная нагрузка: > 800,000 Ш/мл КО - быстрый ответ: РНК вируса не определяется на 4-й и 24 нед.
Продолжительность комбинированного лечения гепатита С Рибавирином и интерфероном альфа-2а зависит от генотипа вируса [30, 36, 96, 118]. Так, больные, инфицированные вирусом гепатита С генотип 1, у которых РНК вируса обнаружено в течение 4-х недель от начала терапии должны получать Рибавирин 48 нед. Более короткий курс лечения - 24 недель показан больным с вирусом гепатита С генотипа ] с низкой вирусной
14
- Київ+380960830922