СОДЕРЖАНИЕ
Список сокращений, встречающихся в тексте...................3
Введение....................................................4
1. Обзор литературы.........................................9
1.1 Характеристика основных нарушений углеводного обмена....9
1.2 Этиология и патогенез сахарного диабета..............20
1.3 Лекарственные средства, применяемые при патологии
углеводного обмена...................................31
2. Собственные исследования................................43
2.1 Материалы и методы...................................43
2.2 Изучение безвредности препарата......................49
2.2.1 Определение острой токсичности.................50
2.2.2 Определение мсстнораздражающего и
сенсибилизирующего действия....................53
2.2.3 Изучение подострой токсичности.................60
2.2.4 Изучение хроничекой токсичности................64
2.3 Сравнительная оценка сахароснижающих свойств
фенилгидразина гидрохлорида в модельных экспериментах.......................................85
2.3.1 Изучение сахароснижающей способности фенилгидразина гидрохлорида, новорапида и манипила..............................................85
2.3.2 Изучение сахароснижающей способности фенилгидразина гидрохлорида in vitro..................90
2.4 Клинические исследования препарата...................93
3. Обсуждение результатов.................................101
4. Выводы.................................................111
5. Практические предложения...............................112
6. Список литературы......................................113
7. Приложение.............................................135
3
Список сокращений, встречающихся в тексте
АДА - Американская Диабетическая Ассоциация (American Diabetes Association)
АЛТ — аланинаминотрансферраза
АСТ - аспартатаминотрансферраза
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ХПН - хроническая почечная недостаточность
ЦНС - центральная нервная система
ЩФ - щелочная фосфатаза
DCCT - Испытательно-исследовательская группа диабетического контроля и осложнений диабета (Diabetes Control and Complications Trial Research Group)
DREAM - Оценка улучшения больных диабетом при лечении рамприлом и росиглитазоном (Diabetes réduction assesment with rampril and rosiglitazone médication)
PPAR-y- гамма рецептор, активированный пролифератором пероксисом (peroxisome proliferator actived receptor gamma)
UKPDS — Британская проспективная исследовательская группа по изучению вопросов диабета (1Ж Prospective Diabetes Study Group)
13
глюкагона — гормона а-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, который, активируя фосфорилазу печени, способствует гликогенолизу. Сходным действием обладает адреналин. К гипергликемии ведет избыток глюкокортикоидов (стимулируют глюконеогенез и тормозят гексокиназу) и соматотропного гормона гипофиза (тормозит синтез гликогена, способствует образованию ингибитора гексокиназы и активирует инсулиназу печени).
Но наиболее стойкой и выраженной гипергликемией является гипергликемня при недостаточности инсулина. Ее воспроизводят в эксперименте путем удаления поджелудочной железы. Однако при этом дефицит инсулина сочетается с тяжелым расстройством пищеварения. Поэтому более совершенной экспериментальной моделью инсулиновой недостаточности является недостаточность, вызванная введением аллоксана (C4II2N2O4), который блокирует SH-группы. В р-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, где запасы SH-rpynri невелики, быстро наступает их дефицит и инсулин становится неактивным.
Экспериментальную недостаточность инсулина можно вызвать и другими препаратами.
Недостаточность инсулина может быть панкреатической и виепанкреатической. Оба эти вида инсулиновой недостаточности могут вызвать сахарный диабет (diabetes mellitus).
Панкреатическая инсулиновая недостаточность
Этот тип недостаточности развивается при разрушении поджелудочной железы опухолями, туберкулезным или сифилитическим процессом, при острых воспалительно-дегенеративных процессах в поджелудочной железе — панкреатитах. В этих случаях нарушаются все функции поджелудочной железы, в том числе и способность вырабатывать инсулин. После панкреатита в 16—18% случаев развивается инсулиновая недостаточность в связи с избыточным разрастанием соединительной ткани, которая как бы
14
«замуровывает» р-клетки, что нарушает их снабжение кислородом.
К инсулиновой недостаточности ведет местная гипоксия островков Лангерганса (атеросклероз, спазм сосудов), где в норме очень интенсивное кровообращение. При этом дисульфидные группы в инсулине переходят в сульфгидрильные и он становится неактивным (не оказывает гипогликемического эффекта).
Предполагают, что причиной инсулиновой недостаточности может послужить образование в организме при нарушении пуринового обмена аллоксана.
Инсулярный аппарат может истощаться после предварительного повышения функции, например при излишнем употреблении в пищу легкоусвояемых углеводов, вызывающих гипергликемию, при переедании.
В развитии панкреатической инсулиновой недостаточности важная роль принадлежит исходной наследственной неполноценности инсулярного аппарата.
Впепанкрсатнческаи инсулиновая недостаточность
Этот тип недостаточности может развиться при повышенной активности инсулиназы — фермента, расщепляющего инсулин и образующегося в печени к началу полового созревания.
1ч недостаточности инсулина могут привести хронические воспалительные процессы, при которых в кровь поступает много протеолитических ферментов, разрушающих инсулин.
Избыток гидрокортизона, тормозящего гексокиназу, снижает действие инсулина. Активность инсулина снижается при избытке в крови неэстерифицированных жирных кислот, которые оказывают на него непосредственное тормозящее влияние.
Причиной недостаточности инсулина может послужить чрезмерно прочная его связь с переносящими белками в крови. Инсулин, связанный с белком, не активен в печени и мышцах, но оказывает обычно действие на
- Київ+380960830922