Анализ и стандартизация производных парагидроксибензойной кислоты

ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
Сокращения и обозначения........................................4-5
Введение........................................................6-9
Глава I. Обзор литературы.......................................10-35
1.1. Роль и механизм действия консервантов в качестве вспомогательных веществ..................................................10-14
1.2. Фармакологическое действие производных ПГБК................14-17
1.3. Проблема гармонизации требований к качеству вспомогательных веществ......................................................17-35
Выводы из главы 1...............................................35
Глава II. Объекты исследования и анализ требований к их качеству...............................................................36-72
2.1. Объекты исследования.......................................36-44
2.2. Используемое оборудование..................................44-46
2.3. Сравнительные требования к качеству производных ПГБК 46-72
Выводы из главы II..............................................73
Г лава III. Оценка внешнего вида и растворимости производных
ПГБК............................................................74-81
Выводы из главы III............’................................81
Глава IV. Подтверждение подлинности производных ПГБК............82-117
4.1. Оптические (спектральные) методы анализа...................83-98
4.2. Хроматографические методы..................................98-107
4.3. Температура плавления......................................107-112
4.4. Качественные реакции.......................................112-117
Выводы из главы IV..........................................................117-118
Глава V. Показатели чистоты..................................... 119-139
5.1. Органические примеси.......................................120-124
5.2. Неорганические примеси......................................124-126
5.3. Остаточные растворители.....................................126-133
5.4. Неспецифические методы определения примесей.................133-138
5.4.1. Сульфатная зола...........................................133-134
5.4.2. Кислотность, сульфаты, хлориды............................134-137
5.4.3. Прозрачность растворов и цветность растворов..............137-138
5.5. Биологические примеси.......................................138
Выводы из главы V...............................................139
VI. Количественное определение производных ПГБК..................140-150
6.1. Количественное определение эфиров ПГБК..................... 140-147
6.2. Количественное определение натриевых солей эфиров ПГБК... 148
Выводы из главы VI..............................................149
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.....................................................149-150
Список литературы................................................151-166
Приложение. Разработанные ФС на производные парагидрокси-бензойной кислоты (титульные листы)..............................167-174
В сочетании с другими консервантами острая токсичность парабенов не увеличивается, что позволяет использовать их для комбинированной защиты лекарственных препаратов от микробиологической контаминации [22].
При оценке субхронической токсичности на кроликах при приеме 500 мг МПГБ на 1 кг массы тела в сутей в течение 6 дней не наблюдались какие-либо нарушения; увеличение дозы до 2000 мг вызывало токсичную реакцию. Суб-хроническая токсичность ППГК имеет тот же порядок, что и для МПГБ. При приеме 2 г метилового и пропилового эфиров ПГБК в сутки нс было выявлено каких-либо нарушений в организме человека [22].
При оценке хронической токсичности установлено, что при приеме 0,9-
1,2 г метилового, этилового, пропилового и бутилового эфиров ПГБК на 1 кг массы тела в течении 2 лет не обнаружено никаких специфических нарушений: гистологических изменений почек, печени, легких и других внутренних органов не наблюдалось. Скармливание 5,5-5,9 г на 1 кг массы тела в сутки приводит к замедлению развития молодняка крыс. Собаки переносят 1 г на 1 кг массы тела в день, по крайней мере, в течение года [22].
В последнее время появляется все больше данных о канцерогенном действии парабенов (Harvey P.W., Darbre P.D.) [63,83]. Установлено, что парабены, применяемые в косметических средствах (например, дезодоранты), могут накапливаться в молочных и сальных железах организма человека и со временем стать причиной онкологических заболеваний. Следует отметить, что при перо-ральном применении парабенов в составе лекарственных средств происходит их быстрое и полное всасывание из желудочно-кишечного тракта и последующий гидролиз до ПГБК, которая выводится с мочой в чистом виде и в виде различных производных: гидрокси-гиппуровая кислота, сульфопроизодное ПГБК [22].
Последние исследования [57, 64, 65, 111, 112] выявили эстрогеновое, а также спермицидное действие производных ГГГБК, поэтому в настоящее время обсуждается возможность их применения в контрацепции [106, 107, 108, 109].
Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (США) утверждена концентрация метилпарабена и пропилпарабена на уровне не выше 0,1 %. В Японии все эфиры, за исключением бензилового, который не используется в данной стране, разрешены к применению при изготовлении инъекционных растворов. В Директивах Европейского Союза и документах Бразилии установлена норма применения парабенов при производстве косметических средств индивидуально - не более 0,4 %, суммарно - не более 0,8 %. В Японии этот предел увеличен до 1 % [22].
Таким образом, приведенные данные показывают, что производные ПГБК не являются безопасными вспомогательными веществами и требуют особых подходов к их стандартизации.
1.3. Проблема гармонизации требований к качеству вспомогательных
веществ
Особенностью развития многих стран современного мира, в том числе и России, является глобализация во всех сферах жизнедеятельности человека.
В связи с огромным разбросом политических пристрастий в современной науке и политике единого общепризнанного определения глобализации не существует; имеющиеся формулировки носят описательный, либо взаимоисключающий характер. В целом глобализацию можно определить как естественный процесс миграции всевозможных видов ресурсов: денежных, человеческих, производственных, экономических, образовательных, научных и др. в масштабах всей планеты, не поддающийся управлению. Глобализация возникает на оп-