Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензин) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных

СОДЕРЖАНИЕ
Введение................................................................4
Глава І. Синтез, структура и химические реакции диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (обзор
литературы).............................................................8
1.1. Синтез диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов...................................................8
1.2. Структура диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-
1,3-дикарбоксилатов.................................................13
1.3. Химические свойства диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксощшюгексан-1,3-дикарбоксилатов................................17
1.3.1. Дегидратация диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов.........................17
1.3.2. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с мононуклеофильными реагентами..................................................18
1.3.3. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами..................................................25
1.4. Биологическая активность диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-мстил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных.............31
Глава 2. Синтез, строение и свойства диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов..........................35
2.1. Синтез и строение диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-ди карбоксил атов..........................36
2.2. Взаимодействие диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогсксан-1,3-дикарбоксилатов с мононуклеофил ьными реагентами.......................................................50
2
2.3. Взаимодействие диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксодиклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами.......................................................58
2.3.]. Взаимодействие с гидразином...............................58
2.3.2. Взаимодействие с фенилгидразином..........................71
2.3.3. Взаимодействие с гидроксилам и ном........................76
2.3.4. Взаимодействие с о-фенилендиамином........................85
2.4. Взаимодействие диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тиосемикарбазидом..........88
2.5. Взаимодействие диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразидом салициловой кислоты..........................................................94
Глава 3. Экспериментальная часть.......................................98
Глава 4. Биологическая часть..........................................102
4.1. Противовоспалительная активность..............................102
4.2. Влияние на ЦНС................................................108
4.3. Миорелаксирующая активность...................................113
4.4. Острая токсичность............................................116
4.5. Гипогликемическая активность..................................117
4.6. Прогивомикробная активность...................................122
Выводы...............................................................130
Список литературы.....................................................132
ОР*
13
14
а1^3; КІ=А1к, Аг, ОАІк; Л2=А1к5 Аг; Я3=А1к, Аг, ОАІк.
Для синтеза циклокетолов, не содержащих заместителя в положении 1 цикла (15) используется реакция халконов с эфиром ацетоуксусной кислоты в присутствии основания [27-29]:
15
Я=С6Н5, 4-СН3ОС6Н4, 3,4-(СН30)2СбН3, 4-Ж)2СбН4, 2-фурил, 5-СН3-2-фурил;
1.2. СТРУКТУРА ДИАЛКИЛ 2-АРИЛ-6-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛ-4-ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-1,3-ДИКАРБОКСИЛАТОВ.
Молекулы циклокетолов содержат 4 асимметрических атома углерода, т.е. теоретически способны существовать в виде 8 пар энантиомеров, или 1 б изомеров. Впервые индивидуальные стереоизомеры р-кетолов получили Кневенагель и Рабе [цит. по: 1, с. 1130]. Однако отсутствие
инструментальной базы не позволило им определить конфигурацию полученных стереоизомеров и доказать их циклическое строение. Только после того как циклическая структура продуктов конденсации была принята [5], а также с появлением ЯМР спектроскопии, были выделены аналоги изомеров Кневенагеля и Рабе и определены их конформационные особенности [21, 30].
Кинсбори с соавторами [21] методом спектроскопии ЯМР ]Н установили, что основным продуктом дикетонной конденсации
13
О О
К1=С6Н5, 2-фурил, 5-СН3-2-фурил, 2-тиенил
метил ацетоацетата или этилацетоацетата с бензальдегидом является изомер (16), в котором все заместители находятся в экваториальной позиции, а гидроксильная группа ориентирована аксиально.
16
к‘=ОСН3, ОС2Н5; Я=Р11
Данная конформация стабилизируется возможным образованием внутримолекулярной водородной связи между между пространственно сближенными гидроксильной и карбонильной группами [21, 31]. Большие константы спин-спинового взаимодействия и (12 Гц) свидетельствуют
о /и/гя//с-диаксиальном расположении протонов при атомах С1, С2 и С2, С3. В работе [21] установлено, что наряду с основным продуктом конденсации мстилацетоацетата с бензальдегидом - изомером (16) образуются с меньшими выходами ещё два изомера. Один из них имеет структуру в которой гидроксильная и соседняя карбалкоксильная группы расположены /л/?а//с*-диаксиально, а остальные заместители экваториальны. Другой изомер имеет экваториально расположенную гидроксильную группу.
Внутримолекулярная водородная связь в ряду р-цикл окето лов была исследована с помощью ИК спектроскопии [32-34] путем изучения
концентрационной зависимости полос поглощения в ИК спектрах в области валентных колебаний гидроксильной группы. Обнаружено, что в р-
14