2
ОГЛАВЛЕНИЕ
1. Введение........................................................... 4
2. Обзор литературы................................................... 6
2.1. Микробные полисахариды и их применение......................... 6
2.2. Химическая модификация лекарственных субстанций полисахаридами................................................................................. 8
2.2.1. Классификация физиологически активных полимеров.. 8
2.2.2. Требования к полимерным матрицам и физиологически активным веществам.............................................. 9
2.2.3. Основные направления химической модификации полисахаридов.......................................................... 14
2.3. Периодатное окисление полисахаридов........................... 15
2.3.1. Модификация полисахаридальдегидов....................... 17
3. Обсуждение результатов...........!................................ 29
3.1. Свойства декстранполиальдегида (ДПА) в зависимости от условий синтеза и выделения........................................ 29
3.2. Реакции декстранполиальдегида с ароматическими аминами........ 40
3.3. Взаимодействие карбоксиметилдекстранполиальдегида с ароматическими аминами.............................................. 48
3.4. Исследование реакции декстранполиальдегида с аминопиридинами 53
3.5. Реакции декстранполиальдегида с амино- и гидрокси(оксо)- пири-мидинами..................................................... 60
3.6. Восстановление продуктов реакции ДПА с аминопиридинами и аминопиримидинами............................................ 70
3.7. Разработка и совершенствование методик анализа производных декстрана.................................................... 74
3.7.1. Совершенствование оксимного метода анализа полиальдеги-
3
дов........................................................ 74
3.7.2. Разработка методик стандартизации азомстинов............. 79
3.7.3. Кондуктометрическое титрование азометинов................ 82
3.8. Биологическая активность синтезированных соединений........... 83
4. Экспериментальная часть............................................ 84
4.1. Материалы и методы............................................ 84
4.2. Химическая модификация полисахаридов.......................... 86
4.3. Синтез гетероциклических аминов............................... 96
5. Выводы............................................................. 98
6. Список литературы................................................... 100
Приложение
12
•лекарства, которые в свободном состоянии неустойчивы (ферменты) или токсичны - с целью стабилизации и продления сроков действия.
Применение биополимеров как носителей лекарств наиболее желательно по двум причинам: 1) возможность биодеструкции в случае превышения предельной молекулярной массы, обеспечивающая выведение полимеров данного типа или их метаболитов через почки; 2) наличие собственной физиологической активности полимер-носителя. Возможность сочетания БАВ с полимерным носителем определяется наличием в последнем реакционноспособных функциональных групп с нуклеофильными или элсктрофильными центрами. Обычно используют гидроксильные, карбоксильные, амино- и альдегидные группы. Если такие группы в исходном полимере отсутствуют, то приходится разрабатывать специальные методы их введения без деструкции полимера.
Для использования в качестве носителей полимерные матрицы должны удовлетворять ряду требований [20]:
• молекулярная масса и молекулярно-массовое распределение полимера-носителя должны обеспечивать более длительную циркуляцию его в кровяном русле, по сравнению с низкомолекуляриыми веществами;
• полимер должен быть биосовместим с живым организмом, т.е. не взаимодействовать с кровью, не вызывать токсических эффектов и не обладать антигеннымыми свойствами;
• полимер должен оставаться стабильным при проведении химических процессов присоединения лекарственной субстанции;
• желательно, чтобы производство полимера-носителя для медицинских целей было уже освоено.
В качестве полимеров-носителей нашли применение три основных класса биополимеров: полисахариды, белки и нуклеиновые кислоты. Наиболее популярными полимерами-носителями являются полисахариды. Они имеют ряд преимуществ перед другими матрицами-носителями [1, 2, 20 - 22]:
13
• полисахариды и продукты их метаболизма, как правило, нетоксичны;
• полисахариды (например, а-глюканы) биоразлагаемы и легко подвергаются микробиологическому и энзиматическому распаду;
• многие полисахариды растворяются в воде, отличаются большим разнообразием химического строения и форм применения, вследствие чего они могут использоваться для создания весьма разнообразных лекарственных форм.
Среди полисахаридов наиболее популярны дскстраны, которые использованы примерно в половине работ, посвященных ФАП. Декстраны производятся в промышленном масштабе с разными значениями молекулярной массы и молекулярно-массового распределения. Они способны к биодеструкции так же, как и некоторые их производные, хотя химическая модификация и ухудшает свойства декстранов как субстратов глюкозидаз [23]. Сами декстраны химически довольно инертны, поэтому разработаны методы их «активации» [16]: окисление перйодатом до полильдегиддекстранов, бромциано-вый метод активации циклических карбонатов, смешанных карбонатов, кар-бодиимидный метод (для карбоксиметилдекстрана).
Декстраны удобны для химической модификации, разработаны многие методы химической активации молекулы декстрана [16, 24 - 26], в том числе в СПХФА под руководством проф. A.A. Иозепа и проф. Б.В. Пассета [27, 28].
На основе декстрана создано значительное число новых лекарственных препаратов и некоторые из них успешно применяются при кровопотере и шоке в качестве заменителей плазмы крови [29 - 31].
Важным фактором является способность декстрана полностью выводиться из организма. Конечным продуктом распада декстрана является глюкоза, утилизируемая организмом [32].
Среди других полисахаридов широкое применение нашли производные целлюлозы [33, 34] и крахмала [35, 36]. Например, соль новокаина с водорас-
- Київ+380960830922