2
СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ............................................6
ВВЕДЕНИЕ...............................................................7
4
I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................. 11
1.1. Биологически активные вещества...............................11
1.2. Стратегия создания биологически активных веществ.............12
1.3. Биологически активные вещества в ряду бензофуроксанов........15
1.4. Способы получения бензофуроксанов............................22
1.4.1. Окисление ароматических о-нитроаминов......................23
1.4.2. Термолиз ароматических о-нитроазидов.......................26
1.5. Свойства органических азидов.................................32
1.6. Особенности жизнедеятельности сульфатвосстанавливающих бактерий......................................................36
1.6.1. Особенности развития сульфатвосстанавливающих
бактерий в нефтяных пластах.......................................37
1.6.2. Механизм участия сульфатвосстанавливающих
бактерий в процессе коррозии металлов.............................38
1.6.3. Методы ингибирования сульфатвосстанавливающих
бактерий..........................................................41
1.6.3.1. Физические методы........................................41
1.6.3.2. Применение химических реагентов-бактерицидов для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий............42
II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ............................................51
2.1. Обоснование выбранного направления и пути его реализации.....51
2.2. Разработка рационального способа получения «Тримиксана»......52
2.2.1. Характеристика объектов исследования.......................52
I
3
2.2.2. Метод синтеза «Тримиксана»...................................56
2.2.2.1. Оптимизация стадии азидирования 2,4,6-трихлорнитробензола 58
4
2.2.22. Разделение смеси 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола методом
жидкостной колоночной хроматографии.................................60
2.2.2.3. Изучение поведения 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола в реакции нитрования
различными нитрующими агентами......................................63
2.2.2.4. Нитрование смеси 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и
4-азидо-2,6-дихлорнитробензола концентрированной азотной кислотой в среде 85% серной кислоты 79
4
2.2.2.5. Оптимизация процесса нитрования смеси 2-азидо-4,6-дихлор-нитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола концентрированной азотной кислотой в среде 85% серной кислоты.........................80
2.2.2.6. Оптимизация стадии термоциклизации нитропродуктов
до бензофуроксановых соединений.....................................84
2.3. Биологическая активность «Тримиксана»..........................87
2.3.1. Исследование действия «Тримиксана» на тест-объектах сульфатвосстанавливающих бактерий ОемЛ/оуАгю....................88
2.4. Токсикологическая оценка «Тримиксана»..........................90
4
2.5. Области практического применения «Тримиксана»..................92
2.5.1. Исследование «Тримиксана» с целыо создания ветеринарных лекарственных препаратов........................................92
2.5.2. Разработка бактерицида «Тримиксан» для предотвращения биодехрадации нефти.............................................95
2.5.2.1. Исследование действия «Тримиксана» на сульфатвосстанавливаю-щие бактерии Вези1/оу1Ьгю в нефтепромысловых сточных водах......96
III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ...........................................100
4
3.1. Синтез «Тримиксана»...........................................100
14
Поэтому изучение процесса метаболизма лекарственных веществ, синтез и биотестирование его метаболитов может привести к созданию новых лекарственных веществ;
- концепция антиметаболитов. Этот подход базируется на создании синтетического лекарственного вещества, структурно идентичного к естественному метаболиту организма человека. Задача такого синтетического вещества, называемого антиметаболитом, состоит в подмене метаболита в биореакциях. Антиметаболиты должны быть способны частично выполнять в организме функции метаболитов. Являясь химическими имитаторами метаболитов, лекарственные вещества такого рода «обманывают» контролирующие ферментные системы, встраиваются в метаболическую схему и заменяют собой настоящий метаболит, например, в растущей цепочке ДНК или РНК. Подобный прием успешно был использован в синтезе противораковых веществ, а также для торможения роста и развития патогенных вирусов,при создании ацикловира — высокоэффективного антигерпесного препарата.
Важной характеристикой синтетических антиметаболитов является то, что они обладают малой токсичностью и не оказывают нежелательных побочных эффектов благодаря высокой степени их узнаваемости системами организма, для которых эти лекарственные вещества структурно «выглядят» почти печужерод-ными, биогенными;
- методология комбинаторной химии. Этот принцип совмещения химии и биологии возник и стал быстро развиваться в 1990-х годах как часть общей стратегии открытия новых лекарственных веществ. Стратегия комбинаторной химии основана на недавней разработке нескольких революционных химических и биологических методов параллельного синтеза и испытания большого числа соединений. Была создана техника миниатюризации синтезов и биоиспытаний, позволяющая синтезировать в растворе (жидкофазный синтез) или на твердых подложках (твердофазный синтез) от сотен до нескольких тысяч новых (родственных) соединений в день (в количестве от 5 до 1000 мг) и быстро их тестировать в виде смесей или после выделения индивидуальных веществ.
15
- принцип геномики и протсомики. В связи с успешным завершением расшифровки генома человека возникает реальная возможность утверждения нового подхода в стратегии создания новейших лекарственных веществ - принципа функциональной геномики и протеомики. Он основан на знании как структуры генома, так и функций тех его участков, которые кодируют и передают информацию по синтезу нативных нуклеиновых кислот, белков и полипептидов (протеинов).
Раскрытие структуры (карты) генома и изучение функций генов человека в перспективе позволит медицине выявлять возможность возникновения какой-либо генетической болезни у каждого человека заранее и целенаправленно создавать соответствующие лекарства.
На 2002 г. стало известно строение геном нескольких десятков патогенных бактерий, что также открывает новую перспективу для синтеза антибактериальных препаратов мощного узконаправленного действия.
1.3. Биологически активные вещества в ряду бензофуроксанов
Синтез новых биологически активных соединений является актуальной задачей. Известно, что большинство гетероциклических соединений являются БЛВ и служат основой для получения новых биологически активных препаратов. Широко известна физиологическая активность разного плана для ряда ими-дазолов, пиримидинов, ниридинов.
Фуроксановые и фуразановые производные обладают близкими спектрами биологической активности, однако сила действия в каждом конкретном случае значительно различается. В проведенных ранее исследованиях [9] изучалась способность ряда производных бензодифуразанов и 4,5-фуроксапбензофураза-нов задерживать рост бактерий, грибов и простейших в зависимости от структуры соединения. Оказалось, что 4,5-фуроксанбензофуразаны с различными заместителями несколько превосходят бензодифуразановые аналоги по антибактериальному, фунгистатическому и акарицидному действию. Таким образом,
- Київ+380960830922