2
I СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.....................................................5
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.........................................10
1.1. Характеристика изониазида..............................10
1.2. Применение изониазида в ветеринарии....................16
1.3. Побочное действие изониазида...........................22
1.4. Заключение.............................................32
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..........................35
* 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.......................42
3.1. Изучение бактерицидных и бактериостатических
свойств тубофсна в опытах in vitro.......................... 42
3.1.1. Оценка бактериостатических свойств тубофена и изониазида 42
3.1.2. Оценка бактерицидных свойств тубофена................46
3.2. Изучение фармако-токсикологичсских свойств тубофена 48
3.2.1. Определение параметров острой токсичности тубофена
на белых мышах.........................................48
3.2.2. Определение параметров острой токсичности тубофена
^ на белых крысах........................................50
3.3. Изучение субхронической токсичности и кумулятивных свойств тубофена............................................52
3.3.1. Исследование гематологических и некоторых
биохимических показателей крови белых крыс при многократном применении тубофена........................55
3.4. Изучение аллергенных свойств тубофена..................57
4. Оценка потенциальной опасности проявления
эмбриотоксическии тератогенных свойств тубофена............59
4. ИЗУЧЕНИЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ТУБОФЕНА И ИЗОНИАЗИДА В ЛАБОРАТОРНЫХ И ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ УСЛОВИЯХ...................................64
5.1. Изучение профилактической активности тубофена и изониазида на экспериментальной модели туберкулёза
морских свинок...........................................64
5.2.Влияние тубофена и изониазида на гематологические показатели морских свинок при химиопрофилактике туберкулеза.................................................69
5.3. Лекарственная устойчивость микобактерий, выделенных от зараженных туберкулезом морских свинок, профилактируемых тубофеном и изониазидом..................................72
5.4. Патоморфологические изменения в тканях и органах больных туберкулезом морских свинок, не подвергавшихся
курсу химиопрофилактики..................................74
5.5. Патоморфологические изменения в тканях и органах, зараженных туберкулезом морских свинок после 60-ти суточной профилактики изониазидом в дозе 10 мг/кг массы...........80
5.6. Патоморфологическис изменения в тканях и органах зараженных туберкулезом морских свинок после двух месячной профилактики тубофеном в дозе 20, 10, 5,2,5 и 1 мг/кг массы 85
5.7. Изучение профилактической активности тубофена и изониазида на новорожденных телятах длительно неблагополучного
по туберкулезу хозяйства.................................96
5.8. Клинико-гематологические показатели телят при профилактическом применении тубофена и изониазида.......102
6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ....................106
7. ВЫВОДЫ.................................................120
8. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..............................122
9. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................123
10. ПРИЛОЖЕНИЕ.............................................146
M. tuberculosis, отвечающий одновременно за каталазу и псреоксидазу. В двух штаммах М. tuberculosis, у которых этот ген был удален, возникла устойчивость к изониазиду.
Механизм действия препаратов ГИНК еще окончательно не выяснен. Г.Е. Платонов (1962) бактериостатическое действие изониазида объясняет результатом блокады, вытеснением им из обменных процессов туберкулёзных микобактерий, химически и структурно сходной с ним никотиновой кислоты, являющейся для них фактором роста. Кроме этого, выражено действие на фермент каталазу туберкулёзных микобактерий, активность которой значительно снижается по мере удлинения сроков применения препарата. Менее выражено снижение активности фермента пероксидазы. В совокупности все эти явления вызывают снижение жизнедеятельности микобактерий и делают их более доступными для разрушения ферментами защитных систем организма.
Изменение тинкториальных свойств бактериальной стенки микобактерий после воздействия изониазида, свидетельствует об уменьшении содержания в ней липидов, что в конечном итоге приводит к потере вирулентности возбудителей туберкулеза и снижению их способности сенсибилизировать организм (Г.А. Смирнов 1969).
В последнее время механизм действия изониазида связывают с угнетением синтеза миколовых кислот, входящих в состав клеточных стенок микобактерий (Б.И. Коган и др., 1990; Д.Б. Юнг, 2002; F.G. Winder, Р.В. Collins, 1970; P. Tokayama et al., 1972; К. Tokayama, 1974).
Исследования В.А. Теммере (1961), Н.А. Шмелёва (1966), А.Н. Наубетьярова (1966), Н.Ю. Янкуненса (1966), А.И. Гребенника (1967), Т.К. Буткина (1969), Р.Г. Процюк, В.И. Петренко (1985), Н.Н. Каркищенко, В.В. Хронько и другие (1988) показали, что изониазид обладает исключительной диффузной способностью. Введённый в организм перорально, легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, легко проникает через
15
р гематоэнцефалический барьер и уже через 1-4 часа может быть обнаружен во
всех органах и тканях. Концентрация ГИНК быстрее нарастает в крови, затем в тканях лёгкого, далее в тканях печени, селезёнки почек и мышц. Изониазид выводится главным образом с мочой (76,8% введенного количества). Половину выводимого количества препарата составляет ацетоформа. Изониазид -единственный препарат, проникающий через фиброзную капсулу лимфатических узлов, в том числе объизвествлённых. Именно поэтому изониазид является обязательным препаратом при проведении * профилактических и противорецидивных курсов химиотерапии (H.A.
Васильеви др., 1990). Поскольку выведение изониазида с калом весьма незначительно, следует полагать, что остальная часть препарата превращается в организме в соединения, не содержащее гидразиновой группы (В.И. Ильюхин, 1968).
Изониазид дезактивируется в организме путем гидролиза и ацетилирования ферментом N-ацетилтрансферазой. Ацетилирование - важный путь метаболизма многих веществ, в структуру которых входит NH2 группа. Скорость инактивации заложена в генетическом коде индивидуума и зависит от ^ единственного гена. По скорости инактивации ГИНК люди разделяются на «быстрых инактиваторов», имеющих период полураспада препарата менее 1 часа, и «медленных инактиваторов», имеющих период полураспада ГИНК более 3 , часов. В США среди лиц негроидной популяции быстрое ацетилирование отмечено в 52%, среди европеоидной - 48%, но особенно часто у эскимосов - 95%. Среди японцев эта величина составляет 88%, таитян - 72%, тогда как среди британцев - 38%, шведов - 32%, египтян - 18%. Большинство европейцев медленные ацетиляторы (К. Томан, 1980; Д. Лоуренс, П. Бенитт, 1993).
- Київ+380960830922