РАЗДЕЛ 2
СИНТЕЗ И МОДИФИКАЦИЯ ГЛЮКОЗАМИНИДОВ
В ряду 2-амино-2-дезоксигексоз в качестве промоторов реакций гликозилирования по методу Кенигса-Кнорра в варианте Земплена-Гельфериха широко используются цианид и бромид ртути(II). В этом случае обычно в качестве гликозил-доноров применяют 1-галоидозамещенные производные 2-азидо-2-дезокси- или 2-дезокси-2-фталимидогексоз (подробнее см. Обзор литературы). На кафедре органической химии ТНУ было установлено, что иодид ртути(II) может быть использован в качестве промотора реакции синтеза гликозидов N-ацетилглюкозамина (глюкозаминидов) даже при использовании такого простого гликозил-донора как 2-ацетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-?-D-глюкопиранозилхлорид (2.1) [13]. Результаты изучения реакции синтеза глюкозаминидов с использованием в качестве промотора HgI2 представлены ниже.
2.1. Синтез D-глюкозаминидов в присутствии иодида ртути(II) [115-122]
2.1.1. Гликозилирование спиртов ?-хлоридом (2.1) при комнатной температуре. С целью определения синтетических возможностей изучаемой реакции, а также для получения набора глюкозаминидов, как синтонов для создания различных глюкозаминсодержащих структур, проводилось гликозилирование спиртов различного строения 2-ацетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-?-D-глюкопиранозилхлоридом (2.1) [114]. В качестве гликозил-акцепторов были опробованы первичные (линейные и ?-разветвленный алифатические спирты, адамантил- и арилалканолы, ?-хлорспирты) и вторичные (алифатический, алициклические и стероидный) спирты (см. таблицу 2.1).
Реакция проводилась при комнатной температуре в сухом дихлорэтане в присутствии HgI2 (1,16 моль на 1 моль гликозил-донора) и молекулярных сит 3(. Спирты и ?-хлорид (2.1) брали в эквимолярном количестве. Наиболее быстро протекали реакции с первичными спиртами - до 24 ч, вторичные циклические спирты и пространственно затрудненный адамантилметанол реагировали медленнее - до 3 сут. Попытка прогликозилировать в этих условиях трет-бутиловый спирт не дала целевого гликозида. Гликозилирование салигенина протекало только по спиртовой гидроксильной группе, не затрагивая ароматическую. Продукты гликозилирования выделяли кристаллизацией или колоночной хроматографией. Выходы гликозидов составили 37 - 82%. При гликозилировании алифатических спиртов выходы ?-алкилгликозидов составили 71 - 80%, что выше, чем по оксазолиновому методу, например [7,8].
Рис. 2.1. Схема синтеза ?-гликозидов N-ацетилглюкозамина.
Промоторные свойства HgI2, как и для других солей ртути, применяемых в реакции Кенигса-Кнорра, предположительно связаны с поляризацией связи С-Cl и тем самым облегчении
Таблица 2.1
Структуры перацетилированных ?-гликозидов (2.3) - (2.30).
RR(2.3)(2.4)(2.5)(2.6)(2.7)(2.8)(2.9)(2.10)(2.11)(2.12)(2.13)(2.14)(2.15)(2.16)(2.17)(2.18)(2.19)(2.20)(2.21)(2.22)(2.23)(2.24)(2.25)(2.26)(2.27)(2.28)(2.29)(2.30)
атаки нуклеофила по гликозидному центру с образованием 1,2-транс-гликозидов. Альтернативно по механизму SN1 возможно образование промежуточного гликозилкатиона, который из-за соучастия ацетамидной группы при взаимодействии со спиртами также дает только ?-D-гликозиды (см. рис. 2.1).
Акцепторные свойства для иодида ртути(II) могут выражаться в обменной реакции 2HCl + HgI2 ? 2HI + HgCl2, для которой из-за меньшей растворимости хлорида ртути(II) в таких растворителях как дихлорэтан равновесие смещено в сторону последнего. Так, при использовании в реакции 0,5 моль HgI2 на 1 моль ?-хлорида (2.1) осадок солей ртути практически полностью состоит из хлорида.
В ряде случаев, в частности, при малой реакционной способности спиртов, в качестве промежуточных продуктов может образовываться оксазолин (2.2), который в кислой среде легко деструктируется.
Рис.2.2. Выходы ?-октилгликозида (2.3) в реакциях гликозилирования хлоридом (2.1) в дихлорэтане и нитрометане при комнатной температуре в присутствии различных ртутных промоторов.
Сравнение результатов гликозилирования октанола-1 для иодида ртути(II) и других ртутных промоторов, представленных на рис. 2.2, свидетельствует о его эффективности близкой к широко используемому цианиду ртути(II). В тоже время, выход, например, ?-холестерилгликозида (2.30) в изучаемых условиях составил 57%, что существенно выше, чем при применении каталитической системы цианид и бромид ртути(II) [12].
Строение гликозидов (2.3), (2.6)-(2.17), (2.19)-(2.30) однозначно доказано 1Н-ЯМР-спектроскопией (см. Экспериментальную часть). Во всех случаях образуются ?-гликозиды, что следует из присутствия в спектрах однопротонного дублета в области 4,48 - 4,84 м.д. с КССВ 8,0 - 8,5 Гц. В качестве примера на рис. 2.3 приведено отнесение сигналов в 1Н-ЯМР-спектре ?-октилгликозида (2.3). Сигналы скелетных протонов глюкозамина, О- и N-ацетильных групп для всех ?-гликозидов имеют близкие химические сдвиги и константы расщепления.
В 1Н-ЯМР-спектрах алкилгликозидов (2.3), (2.6)-(2.8) идентифицированы сигналы протонов алифатических агликонов: триплет концевой метильной группы с ХС 0,81 - 0,89 м.д. и мультиплеты метиленовых протонов в области 1,22 - 1,60 м.д. Неэквивалентные протоны ?-метиленовой группы проявляются в виде двух дублет-триплетов. Для ?-разветвленного углеводородного агликона соединения (2.9) и изопропильного агликона гликозида (2.27), соответственно, наблюдаются сигналы двух метильных групп.
Присутствие триплета концевой группы CH2Cl с ХС 3,54 - 3,67 м.д., наряду с мультиплетами метиленовых протонов, характерно для агликонной части 1Н-ЯМР-спектров ?-хлорспейсерированных соединений (2.10)-(2.13) (см. табл. 2.3).
Рис.2.3. 1Н-ЯМР-спектр соединения (2.3), рабочая частота - 300 МГц, растворитель - С2НCl3.
Таблица 2.2
Характеристические сигналы в 1Н-ЯМР-спектрах соединений (2.3), (2.6)-(2.9), (2.27) (растворитель C2HCl3).
Группа или атомСоединение(2.3)(2.6)(2.7)(2.8)(2.9)(2.27)H-1 (J1,2)4,69д (8,5)4,62д (8,5)4,68д (8,5)4,72д (8,5)4,63д (8