розділ 2.2).
2.1.2. Синтез на основі 3-аміно-3-тіоксопропанаміду. Нікотинамід є одним з найважливіших біологічно активних речовин [247], і одержання його заміщених аналогів - одне з найбільш перспективних напрямків в галузі синтезу речовин з цілеспрямовано заданими фармакологічними властивостями. Однак кількість робіт з синтезу похідних 2-меркаптонікотинаміду обмежено незначною кількістю прикладів, незважаючи на цілком очевидну перспективність сполук цього класу для використання в медицині та сільському господарстві. В зв'язку з цим нами розроблений метод одержання нових заміщених нікотинамідів, а також вивчені їх хімічні властивості.
Зручним реагентом для одержання похідних нікотинаміду є 3-аміно-3-тіоксопропанамід (2.7), при взаємодії якого з активованими олефінами одержують різні піридинхалькогенони - 4,6-діарил-3-тіокарбамоїл-3,4-дигідропіридин-2(1Н)-они [248, 249], 3-карбамоїл-5-(пірид-4-іл)піридин-2(1Н)-тіон [250], 6-аміно-4-арил-3-карбамоїл-5-ціано-1,4-дигідропіридин-2-тіолати [251], піперидиній 5-карбамоїл-2-оксо-4-феніл-3-ціано-3,4-дигідро-6(1Н)-тіолат [252].
Ми запровадили 3-аміно-3-тіоксопропанамід (2.7) до реакції нуклеофільного вінільного заміщення з етоксиолефінами (2.1), (2.10) [242, 253, 254]. Каталіз даної взаємодії N-метилморфоліном в якості органічної основи виявився невдалим - кожного разу ми виділяли вихідний олефін. Це можна пояснити тим, що 3-аміно-3-тіоксопропанамід є слабшою СН-кислотою, аніж 3-аміно-3-тіоксопропаннітрил, і сили N-метилморфоліну як основи не достатньо для його активації. Каталіз значно сильнішою основою - етилатом натрію приводить до якісно різних продуктів. В залежності від структури обраного алкоксиетилену утворюються пентени (2.8), нікотинаміди (2.9) або нікотинтіоамід (2.11). Аналіз спектроскопічних даних синтезованих сполук показав, що спектри ЯМР 1Н як пентенів (2.8), так і піридинів (2.9) містять сигнали протонів двох аміногруп в області 6.6-8.2 м. д., сигнал протону групи =СН- в області 8.5-9.1 м. д., а також сигнали електроноакцепторної групи X у відповідних областях. ІЧ спектри сполук (2.8), (2.9) містять набір смуг, що характерні для аміногрупи (3100-3470 см-1), а також характеристичні сигнали валентних коливань карбонільної групи фрагменту NHCO при 1660-1690 см-1. Виділення в вільному стані в ході реакції SNVin пентенів (2.8) дозволяє стверджувати, що утворенню піридинів (2.9) та (2.11) передує утворення відповідних лінійних структур. Інформативним критерієм, що дозволяє судити про те, чи є продукт реакції SNVin лінійним або циклічним, служать дані ІЧ спектроскопії. В ІЧ спектрах сполук (2.8) присутній сигнал спряженої нітрильної групи в області 2218-2224 см-1, у той час як в ІЧ спектрах піридинів (2.9) таких смуг поглинання не спостерігається. Ці характеристики підтверджують також і регіоселективність внутрішньомолекулярної гетероциклізації пентенів (2.8) за участю нітрильної групи.
Слід також відзначити досить велику "складність" ЯМР 1Н-спектрів багатьох пентенів, які одержані в присутності етилату натрію в якості основи, а не N-метилморфоліну. Ця складність виявляється в їхній нерозв'язності, внаслідок чого сигнали ароматичних та алкільних протонів можна побачити лише у вигляді мультіплетів, і неможливо розрахувати КССВ протонів. Причина цього може бути в неоднозначному перебігу реакції, і, таким чином, в тому, що ці тіоли є деякою мірою забрудненими продуктами побічних реакцій. Численні намагання "поліпшити" вигляд ЯМР 1Н спектру шляхом перекристалізації речовини не принесли успіху - або спектр залишався таким саме, або речовина перетворювалася на смолу. Дуже велику здатність цих речовин до осмолення можна пояснити легкістю їхньої полімеризації за рахунок подвійних зв'язків. Наявність інтенсивної (не домішкової) ціаногрупи в одержаних нами продуктах можна пов'язати не лише з нециклічністю продукту, а й з іншим шляхом його циклізації - за карбонільною групою. В цьому випадку мають бути одержані 6-сульфанілпіридин-3-карбонітрили. Основними доказами того, що й у випадку етилату натрію також були одержані саме пентени, а не продукти циклізації за участю карбонільної групи, є те, що при їх алкілюванні (після виділення, а не однореакторно) з досить високими виходами, інколи 95%, утворюються тільки 2-амінопіридини, й жодного разу нами не було виділено продуктів алкілювання 2-оксопіридин-3-карбонітрилів.
2.1 а X = EtOOC; б X = PhNHCO; в X = (?-нафтил)NHCO; г X = о-MeC6H4NHCO; д X = o-MeOC6H4NHCO; е X = м-MeOC6H4NHCO; ж X = м-MeC6H4NHCO; з X = 4-фенілтіазол-2-іл. 2.8 а X = EtOOC; б X = PhNHCO. 2.9 а X = (?-нафтил)NHCO; б X = о-MeC6H4NHCO; в X = м-MeC6H4NHCO; г X = о-MeOC6H4NHCO; д X = м-MeOC6H4NHCO; е X = 4-фенілтіазол-2-іл.
Причина того, що досить подібні за будовою етоксиолефіни за однакових умов можуть або зазнавати циклізації, або ні, лежить, на наш погляд, у різній розчинності пентенів (2.8) у етанолі. Важкорозчинні пентени одразу ж по утворенні випадають у осад, і їх можна виділити. Легкорозчинні пентени під час проведення реакції встигають зазнати циклізації у відповідні сульфанілпіридини.
В реакції діетилетоксиметиленмалонату (2.10) з СН-кислотою (2.7) нами очікувався "звичайний" продукт - нікотинамід (2.12), але в даному випадку реакція проходить з утворенням нікотинтіоаміду (2.11).
Основним доказом цього є дані спектроскопії ЯМР 1Н. У ЯМР 1Н спектрі сполуки (2.11) зареєстровані сигнали двох протонів тіоамідної групи - два широких синглети в області 10.0 і 10.5 м. д., у той час як сигнали двох протонів амідної групи звичайно проявляються в більш сильній області [6.6-7.7 м. д. у сполук (2.8) та (2.9)], що погоджується з літературними даними [249, 252, 255]. Мас-спектр даної сполуки містить піки m/z 241 [M-1]+ (10), 226 (10) - пік уламку (2.13), що утворився внаслідок відщеплення аміногрупи, 181 (10) та 180 (100) - піки, можливо, фрагментарного іону (2.14).
Таким чином, при замкненні циклу за участю ціаногрупи тіокарбамоїльна група більш нуклеофільна у порівнянні з карбамоїльною