РОЗДІЛ 2
СИНТЕЗ 3-ГЕТЕРИЛКУМАРИНІВ НА ОСНОВІ
2Н[1]-БЕНЗОПІРАНУ
2.1. СИНТЕЗ НАПІВПРОДУКТІВ
Для одержання кінцевих сполук, які є об'єктами наших досліджень, нами було проведено синтез напівпродуктів, а саме, 2-імінокумарин-3-карбоксамідів 2 та 3-(?-бромацетил)кумаринів 5.
Для синтезу були використані саліцилові альдегіди 1 промислового виробництва, список яких представлений у табл. 2.1.
Таблиця 2.1
Саліцилові альдегіди
1.1-1.11
НомерR1R2R3R41.1HHHH1.2HClHH1.3HHHOEt1.4HHHОMe1.5HHOMeH1.6HNO2HH1.7HBrHH1.8HHNEt2H1.9HHOHH1.10HHHOH1.11HC6H13OHH
Заміщені 2-імінокумарин-3-карбоксаміди 2 було одержано взаємодією саліцилових альдегідів з ціанацетамідом в умовах реакції Кньовенагеля за відомими методиками [170 - 173] з використанням як каталізатора піперидину. Синтез сполук 2 проводили згідно зі cхемою 2.1. Характеристики одержаних похідних 2 наведені у табл. 2.2.
Схема 2.1.
Таблиця 2.2
2-Імінокумарин-3-карбоксаміди 2.1-2.9
НомерRМолекулярна
формула
М.м.Вихід, %Т пл., °С2.1НC10H8N2O2
188,19 81181-822.26-ClC10H7ClN2O2
222,6378208-102.38-OEtC12H12N2O3
232,2487162-642.48-ОMeC11H10N2O3
218,2185183-842.57-OMeC11H10N2O3
218,2182216-182.66-NO2C10H7N3O4
233,1872200-022.76-BrC10H7BrN2O2
267,0883183-852.87-NEt2C14H17N3O2
259,3162171-732.98-ОНC10H8N2O3
204,1974184-86
3-Ацетилкумарини 4 було синтезовано шляхом взаємодії саліцилових альдегідів з етилацетоацетатом 3. Дані сполук 4 наведені у табл. 2.3. Реакцію проводили відповідно до схеми 2.2.
Схема 2.2.
Таблиця 2.3
3-Ацетилкумарини 4.1-4.7
НомерRМолекулярна формула
М.м.Вихід
%Т пл., °С4.1HC11H8O3
188,1884121-224.26-OCH3C12H10O4
218,2164177-794.37-OCH3C12H10O4
218,2179163-654.48-OEtC13H12O4
232,2493129-314.58-OCH3C12H10O4
218,2187178-1794.66-ClC11H7ClO3
222,6389209-104.76-C6H13, 7-OHC17H20O4
288,3585201-03
Далі 3-ацетилкумарини 3 вводились у реакцію бромування за відомими методиками [174, 175] у хлороформі. У результаті реакції було синтезовано
3-(?-бромацетил)кумарини 5.1-5.7 (табл. 2.4.).
Таблиця 2.4
3-(?-Бромацетил)кумарини 5.1-5.7
НомерRМолекулярная формула
М.м.Вихід
%Т пл., °С5.1HC11H7BrO3
267,0895160-615.26-OCH3C12H9BrO4
297,1196146-475.37-OCH3C12H9BrO4
297,1177214-155.48-OEtC13H11BrO4
311,1381190-915.58-OCH3C12H9BrO4
297,1189193-945.66-ClC11H6BrClO3
301,5382177-795.76-C6H13,
7-OHC17H19BrO4
367,2479218-19
2.2. ВИКОРИСТАННЯ РЕАКЦІЇ РЕЦИКЛІЗАЦІЇ 2-ІМІНОКУМАРИН-3-КАРБОКСАМІДІВ ДЛЯ СИНТЕЗУ 2-(КУМАРИН-3-ІЛ)ТІЄНО[2,3-d]ПІРИМІДИН-4-ОНІВ
2.2.1. Підходи до синтезу 2-(кумарин-3-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-онів
2-Гетарилтієно[2,3-d]піримідини відомі як сполуки з різноманітними видами біологічної активності: протизапальною, антиангінальною, протиалергічною [73, 94, 129, 176, 177, 178] та протираковою [179]; деякі з них можуть бути використані як ліганди 5-НТ3 та 5-НТ4 гістамінових рецепторів [180]. Крім того, сполуки з цього класу показали значну анальгетичну активність, а у деяких з них виявлено притисудомну активність в експерименті на мишах [181, 182]; також відомі речовини цього типу, які інгібують агрегацію тромбоцитів [183]. Серед сполук цього класу є й запатентовані як корисні для лікування захворювань, пов'язаних з порушеннями виділення гонадоліберинів. Деякі з них проявили себе у як ліганди до ALK-5 рецепторів, які можуть бути використані при лікуванні злоякісного фіброзу нирок [184]. Також відомі тієнопіримідини, які є інгібіторами фосфодіестерази-7 та ц-гуанозинмонофосфат специфічної фосфодіестерази та можуть використовуватись в кардіології [185].
Найпростіший та найбільш елегантний підхід до синтезу 3-заміщених кумаринів - це конденсація Кньовенагеля саліцилових альдегідів та гетерилацетатів [1-8]. Проте цей метод не може бути широко використаний для синтезу 2-(кумарин-3-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-онів, так як синтез похідних тієно[2,3-d]піримідин-4-он-2-оцтової кислоти вимагає достатньо складної синтетичної процедури [77, 186, 64, 187].
Раніше на кафедрі органічної хімії НФаУ було запропоновано метод синтезу 2-(кумарин-3-іл)-3,4,5,6,7,8-гексагідробензотієно[2,3-d]піримідин-4-онів шляхом рециклізації 2-імінокумарин-3-карбоксамідів з використанням як розчинників для проведення цієї реакції оцтової кислотиу або нітробензолу [58, 59]. Продовжуючи ці роботи, ми дослідили взаємодію
2-імінокумарин-3-карбоксамідів з 2-амінотіофен-3-карбоксамідами 6-8, яка приводить до одержання 2-(кумарин-3-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-онів при нагріванні у ДМФА (схема 2.3).
Схема 2.3.
X = CH2, (CH2)2 (CH2)3, R1= CH3, C(CH3)3;
Y = Ac, COOEt, Boc
Ймовірно, механізм рециклізації N-арильних похідних 9, 10 та 11 проходить через стадію утворення тієно[2,3-d]піримідинового інтермедіату А завдяки атаці карбамідної групи тіофену на карбонільний атом у другому положенні кумаринового кільця.
Схема 2.4.
Далі інтермедіат А рециклізується у кінцеві сполуки 12, 13 або 14 після цис,транс-ізомеризації з подальшим відщепленням молекули аміаку [58] (схема 2.4).
З метою одержання рядів нових похідних 2-(кумарин-3-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-онів 12 нами було вивчено взаємодію 2-імінокумарин-3-карбоксамідів 2 з 2-аміно-4,5-циклоалкілтіофен-3-карбоксамідами 6, які одержували за реакцією Гевальда (cхема 2.5). Характеристики сполук 6 представлено у табл. 2.5. 2-Аміно-4,5-циклоалкілтіофен-3-карбоксаміди 6 використовували для синтезу без попередньої очистки.
Схема 2.5.
X = CH2, (CH2)2, (CH2)3, R1 = CH3, C(CH3)3
Таблиця 2.5
2-Аміно-4,5-циклоалкілтіофен-3-карбоксаміди 6.1-6.5
НомерR1ХМолекулярна формула
М.м.Вихід,
%Т пл., °С6.1-CH2C8H10N2OS
182,2545195-976.2-(CH2)2C9H12N2OS
196,2776185-876.3-(CH2)3C10H14N2OS
210,3059145-476.4CH3-C10H14N2OS
210,3063191-1936.5C(CH3)3-C10H14N2OS
252,3857221-223