РОЗДІЛ 2
РЕАКЦІЇ ТРЕТИННИХ ?-МЕТИЛ "ПУШ-ПУЛЬНИХ" ЕНАМІНІВ З ТРИФЛУОРОМЕТИЛКЕТОНАМИ
Особливістю третинних "пуш-пульних" енамінів, які містять ?-алкільний замісник, є відсутність енамінної рівноваги, яка характерна для звичайних енамінів, що в переважній більшості випадків приводить до С?-регіоспецифічності електрофільної атаки. Однак продукти ?'-електрофільної функціоналізації, зокрема продукти
?'-гідроксиалкілування "пуш-пульних" енамінів, є синтетично корисними речовинами та використовуються у синтезі різноманітних біологічно активних та природних сполук [11, 12, 13, 14, 15]. Для спрямування реакції електрофільної функціоналізації у ?'-положення був розроблений загальний метод, який полягає у попередньому літіюванні енаміну BuLi або LDA при низьких температурах з наступною обробкою літієвого еноляту електрофільними агентами, такими як карбонільні сполуки [2, 27, 28, 87], електрофільні олефіни [23] чи триметилхлорсилан [4]. Проте відомі окремі реакції енамінів по ?'-положенню без попереднього металювання. Так як "пуш-пульні" енаміни широко використовуються в синтезі гетероциклічних та ароматичних сполук, то додаткова ?'-функціоналізація значно розширює їх синтетичні можливості [39, 33, 34, 40].
Здатність нових типів електрофільних реагентів до прямої ?'-функціоналізації була вивчена на прикладі "пуш-пульних" енамінів 1-4 з різноманітними ?-електроноакцепторними та діалкіламіновими замісниками (Рис. 2.1).
Рис. 2.1. Структура модельних "пуш-пульних" енамінів.
Аналіз літературних данних показав, що всі електрофільні реагенти, які здатні вступати в реакцію з енамінами по ?'-положенню, мають в своїй будові поляризований С=О [33, 34, 43], або С=N [39, 40] зв'язок (рис. 2.2).
Рис. 2.2. Літературні приклади електрофілів, що реагують по ?'-положенню.
З іншого боку, в літературі немає посилань на систематичні дослідження електрофільних реагентів, здатних до ?'-функціоналізації енамінів. Для детального вивчення такої взаємодії, нами були обрані різноманітні моноелектрофільні трифлуорометилкетони. Цей вибір був зроблений базуючись на наступних міркуваннях:
- трифлуорометильна група підвищує активність карбонільної групи кетону, що необхідно для електрофільної атаки "пуш-пульного" енаміну [33, 34, 35];
- наявність трифлуорометильної групи поблизу реакційного центру дає можливість контролювати хід реакції методом 19F ЯМР спектроскопії;
- розробка методів синтезу трифлуорометилвмісних сполук є актуальною задачею, оскільки трифлуорометильна група є важливим фармакофором [88, 89, 90].
Крім цього, змінюючи характер замісника біля трифлуороацильної групи в структурі С-електрофіла, можна буде зрозуміти які фактори впливають на перебіг реакції по метильній групі енаміну.
Виявилось, що взаємодія трифлуорометил кетонів 5-11 з енамінами 1-4 перебігає з утворенням продуктів ?'-функціоналізації енаміну 12-35 а,б, причому легкість протікання реакції значною мірою залежить від характеру замісника в структурі вихідного кетону. В загальному випадку реакція перебігає за декілька годин в середовищі сухого бензену, але якщо для кетонів 5-7 вона закінчується за 3-4 години при кімнатній температурі, то для кетонів 8-11 необхідне кип'ятіння протягом 6-8 годин (див.табл. 2.1).
(2.1)
Крім цього, така взаємодія відзначається рядом деяких особливостей. Так, наприклад, кетони 5-7 однаково легко реагують з усіма енамінами 1-4, незалежно від характеру електроноакцепторної функції. Причому реакція з енамінами 3 а,б (Х=СОМе), на відміну від метилового естера трифлуоропіровиноградної кислоти [35], не супроводжується побічною реакцією за участтю ацильної групи енаміну. Кетони 8-11 не реагують з енамінонітрилами 1 а,б навіть при тривалому кип'ятінні в середовищі сухого бензену. В цьому випадку в спектрах ЯМР 19F реакційних сумішей реєструється тільки незначне утворення цільових продуктів (~1%).
Дуже несподіваною виявилося поведінка трифлуороацетофенону в реакції з енамінами. Всупереч очікуваннням, що для цієї реакції потрібні достатньо жорсткі умови в порівнянні з кетонами 5-7 (табл. 2.1), реакція протікає в киплячому бензені, а до того ж вона виявилась рівноважною. В 19F та 1Н ЯМР спектрах аналітично чистого ?'-функціоналізованого енаміну 35б в розчині СDCl3 з'являються сигнали вихідного енаміну та трифлуорометил кетону, та через деякий час (~4 доби) встановлюється рівновага вихідні речовини - продукт у співвідношенні ~2:1.
Структура отриманих аддуктів підтверджена комплексом спектральних методів та елементним аналізом. Були знайдені спектральні критерії, керуючись якими можна впевнено стверджувати, про перебіг реакції по метильній групі енаміну. Так, в спектрах 19F ЯМР продукта спостерігається зміщення сигналу трифлуорометильної групи з області -73 - -75 м.ч., що відповідає вихідному кетону, в область -78 - -81 м.ч., що відповідає положенню трифлуорометильної групи біля sp3 гібридизованого атому карбону. У спектрах 1H ЯМР відсутній сигнал метильної групи, наявний сигнал енамінового протону та з'являється характерна АВ-система діастереотопної метиленової групи в області 3.3 - 4.0 м.ч. з КССВ 2JHH ~ 15 Hz. Іншим проявом хіральності молекули є складна спектральна картина ліній діалкіламінового залишку в аддуктах 12-35 а,б (рис. 2.3). Також характерним є сигнали атома карбону метиленової групи в області 30-35 м.ч. та sp3-гібридизованого атома карбону біля CF3-групи в області 75-78 м.ч. з КССВ 2JCF ~ 30 Hz.
Таблиця 2.1.
Продукти, виходи та реакційні умови взаємодії енамінів 1-4 з кетонами 5-11.
RПродукт12 - 1 516 - 1920 - 2324 - 2627 - 2930 - 3233 - 35Енамін1 - 4 а,б
(X = CN; CO2Et; COMe; COPh)2 - 4 а,б
(X = CO2Et, COMe, COPh)Вихід (%)75-9060-8230-5045-6015-4010-3025-35Температура25 °С80 °С25 °С80 °С80 °С80 °С80 °СЧас (год)2-31-25-66-85-65-65-6
Рис. 2.3. 1Н ЯМР спектр речовини 18а (400 MHz, CDCl3), область 1.0-5.5 м.ч.
В окремих випадках, в 1Н ЯМР спектрі отриманої речовини разом зі синглетом енамі