Синтез та вивчення шляхів перетворення 2-імінокумарин-3-карбоксамідів з метою пошуку нових біологічно активних речовин

розділ 2.2.1.1.). Наявність в
спектрах 1Н ЯМР сигналів аро­ма­тичних протонів, що перекриваються, в інтервалі
6.54 – 8.70 м.д., та синглетного си­гналу протона Н-4 кумаринового циклу (8.65
– 9.49 м.д.) повністю підтверджують запропоновану структуру (табл. 2.12).
Наявність інтенсивного піку молекулярного іону (m/z: 414, 100%) і характерних
для кумаринових систем фрагментарних іонів (m/z: 415.0 [M]+, 379.3 [M-Cl]+,
190.2, 177.3 [M-C14H8ClN2]+, 127.1) на прикладі молекули
3-(4-феніл-6?хлор­хі­на­зо­лін-2-іл)-8-метоксикумарину 2.11{15} також
підтверджують запропоновану стру­к­туру.
Ці факти дозволили нам припустити, що дана взаємодія (схема 2.9) відбувається
за рециклізаційним механізмом [193], що включає стадію утворення проміжних
2-(N-2-ароїларил)імінокумарин-3-карбоксамідів (A), виділити які за даних умов
не вдалося. Нестабільність цих структур, ймовірно, пов'язана з активізацією
карбонільної групи бензофенонового фрагменту під дією іона амонію, який
елімінується на першої стадії взаємодії: це приводить до утворення нових
интермедіатів – нестабільних аміноспиртів (B). В результаті атаки аміногрупи на
атому Карбону зв'язку С=N імінокумарину розмикається імінолактоний цикл,
відбувається цис-транс-ізомеризація интермедіату (C) на (D) та його циклізація
з утворенням R1-3-[6-R2-4-(R3-феніл) хіназолін-2-іл)кумаринів 2.11{1-20}.
З метою підтвердження структури кінцевих продуктів проведено РСА-дослідження на
прикладі 3-(4-феніл-6-хлорхіназолін-2-іл)-7?гідрокси­ку­ма­рину 2.11{3}.
Приналежність кристалу даної сполуки до гексагональної син­го­нії виявилася
досить несподіваною, але, оскільки перевірка на наявність двійників в
поляризаційному мікроскопі дала негативний результат, розшифровка виконана в
гексагональній комірці прямим методом з подальшими синтезами електронної
густини. Встановлено, що структура
3-(4-феніл-6?хлорхіназолін-2-іл)-7-гідрокси­ку­мариніу 2.11{3} побудована з
тріад молекул речовини, утворених за рахунок вод­невих зв'язків О–Н...О=.
Уточнення структури проведено повноматричним МНК з використанням комплексу
програм SHELX-97 [196] і було істотно ускладнено ная­вністю псевдосиметрії в
упаковці молекул (наявність псевдоосі третього по­ряд­ку приводила до значних
кореляцій уточнюваних параметрів). Структуру вда­ло­ся уточнити тільки при
накладенні додаткових геометричних вимог на па­ра­ме­т­ри. Наприклад, всі
ароматичні кільця примусово задавалися пласкими, однакові зв'язки в різних
молекулах задавалися рівними один одному, тощо. Загальне число таких
геометричних обмежень склало 945. Атоми Гідрогену введені з гео­мет­рич­них
міркувань і уточнювалися прикріпленими до відповідних неводневих атомів.
Кін­цеві показники достовірності: R1 = 0.0430, wR2 = 0.1098 за спостережуваними
і R1 = 0.0471, wR2 = 0.1114 за всіма віддзеркаленнями, S = 0.975. Координати
атомів наведено в табл. А.1, довжини зв'язків і валентні кути в структурі – в
табл. А.2.
На рис. 2.6 наведено схему нумерації атомів в базисних молекулах структури.
Незалежну частину комірки складають три молекули речовини. В кожній молекулі
кумариновий та хіназоліновий фрагменти лежать практично в одній площині.
Відмінності спостерігаються в торсіонних кутах, що відповідають приєднанню
фенільного кільця до хіназолінового. Внаслідок накладення геометричних вимог
при уточненні за МНК і за наявності псевдосиметрії можна припустити, що
стандартні відхилення одержаних геометричних характеристик молекул, що
приведені в табл. А.1, є заниженими в порівнянні з реально спостережуваними
розбіжностями в довжинах зв'язків і валентних кутах.
Рис. 2.6. Просторове розташування молекул
3-(4-феніл-6-хлорхиназолін-2-іл)-7?гідроксикумарину 2.11{3} в кристалічній
комірці.
Рис 2.7. Нумерація атомів та еліпсоїди теплових коливань в молекулі
3?(4?феніл-6-хлорхіназолін-2-іл)-7-гідроксикумарину 2.11{3}
Таким чином, взаємодія 2-імінокумарин-3-карбоксамідів 2.02 із заміщеними
2?амінобензофенонами 2.10 в льодяній оцтовій кислоті на холоду відбувається за
рециклізаційним механізмом з утворенням заміщених
3?(4?арил­хіна­зо­лін-2?іл)кумаринов 2.11{1-20} і є зручним методом синтезу
3-гетерилкумаринів даного ряду.
2.4. Реакція ацилювання 2-(N-арил)імінокумарин-3-карбоксамідів
При вивченні реакційної здатності 2-(N-арил)імінокумарин-3-кар­бок­са­мі­дів
2.04 було встановлено, що ацилювання карбамідної групи проходить неочікувано
легко (схема 2.10). Реакція закінчується за 20 – 40 хвилин кіпятіння в оцтовому
ангідриді, що значно швидше у порівнянні з кумарин-3?карбоксамідами (10 – 12
годин).
Схема 2.10
Підвищена нуклеофільність амідної групи, що полегшує перебіг цієї реакції,
можно пояснити впливом внутрішньомолекулярного водневого зв’язку вихідних
2?(N-арил)імінокумарин-3-карбоксамідах 2.04. При утворенні водневого зв’язку
між протоном амідної групи та атомом азоту аміногрупи підвищується електронна
густина на атомі Нітрогену амідної групи і, відповідно, нуклеофільність по
відношенні до оцтового ангідриду. При переході до сполук з більш
електродонорними замісниками R2 в ариліміновому фрагменті міцність водневого
зв’язку зростає, і зростає швидкість реакції ацилювання. Електронодонорні
замісники R1 в кумариновому фрагменті також полегшують, а електроноакцепторні
дещо уповільнюють реа­кцію ацилювання. Наприклад, ацилювання
2?(N-фе­ніл)іміно-7-(диетиламіно)-ку­марин-3-карбоксаміду закінчується за 20
хвилин, а 2-(N-феніл)іміно-6-ні­т­ро­ку­марин-3-карбоксаміду – за 40 хвилин.
В умовах ацилювання