ГЛАВА 2
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ СПИНАЦЕАМИНА И
2-АЗАСПИНАЦЕАМИНА
Спинацеамин (1.1) и его производные, в отличие от дезазааналогов пурина –
имидазопиридинов, довольно широко распространены в животном и растительном
мире, где им отведены разнообразные биологические функции [1, 6, 7].
Спинацеамин можно рассматривать как метиленгистамин. Однако, спинацеамин
значительно отличается от гистамина по биологической активности, в частности,
он практически не влияет на величину кровяного давления и обнаруживает только
15% от активности гистамина на сократимость матки [15]. Но тот факт, что для
спинацеаминов в целом характерен широкий спектр биологической активности [30,
31, 45, 54 - 63], порождает интерес к синтезу его производных.
Известные способы получения производных спинацеамина [20, 27, 28, 64] не
позволяют широко модифицировать молекулярную структуру целевого соединения,
приводя лишь к 4-замещенным и 4,4-дизамещенным спинацеамина. Связано это прежде
всего с почти полной недоступностью производных гистамина (не считая
гистидина). Учитывая это обстоятельство, а также то, что гистамин относится к
числу очень дорогих веществ, мы использовали для получения производных
спинацеамина метод синтеза, основанный на восстановлении четвертичных солей
замещенных имидазо[4,5-c]пиридина [30, 31].
2.1. 2-Алкилтиоспинацеамины, содержащие b-п-метоксифенил-b-оксиэтильный
фрагмент в N(5)-положении.
В медицинской практике широко применяются различные b?окси-этилариламины в
качестве гипотензивных лекарственных средств [65], поэтому поиск новых
соединений с биологической и, в частности, гипотензивной активностью среди
b-оксиэтил-b-арилспинацеаминов является оправданным.
Применив вышеупомянутый метод [30, 31], мы синтезировали соединение (2.5а),
являющееся
2-метилтио-1-метил-5-(b-п-метоксифенил-b-оксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридином.
Для этого вначале метилировали по SH-группе соединение (2.1) и получили (2.2а)
[66], из которого взаимодействием с п-метоксифенацилбромидом (2.3)
синтезировали четвертичную соль (2.4а) (табл. 2.1). Образование соли (2.4а)
протекает в растворе ацетона при комнатной температуре с выходом 90%. Соль
(2.4а) затем подвергли восстановлению борогидридом натрия в водно-метанольной
смеси (1:1) до основания (2.5а) (табл. 2.2) с высоким (92%) выходом. Это
основание превратили в дигидрохлорид [67].
Были синтезированы аналоги указанного соединения (2.5а), различающиеся
заместителями при атоме серы. Для этого вначале получили
2-алкилтио-1-метилимидазо[4,5-с]пиридины (2.2б-д) (см. табл. 2.1, табл. 2.3)
алкилированием 2-меркапто-1-метилимидазо[4,5-с]пиридина (2.1) различ-ными
алкилгалогенидами, которые затем превратили в четвертичные соли (2.4б-д)
(см. табл. 2.1).
Восстановление солей (2.4б-д) борогидридом натрия привело к
тетрагидрооснованиям (2.5б-д) (см. табл. 2.2).
В ИК спектре четвертичной соли (2.4а), записанном в вазелиновом масле,
наблюдается характерная для карбонильной группы полоса поглощения при 1710
см-1, тогда как в спектре тетрагидросоединения (2.5а) данная полоса отсутствует
[67]. Такие же отличия имеют ИК спектры тетрагидросоединений (2.5б-д) и
предшествующих им четвертичных солей (2.4б-д) (табл. 2.4).
Таблица 2.1
Физико-химические характеристики 2-алкилтио-1-метилимидазо[4,5-с]пиридинов
(2.2б-д)
и четвертичных солей (2.4а-д)
Соединение
Выход, %
Т.пл., 0С (растворитель для кристаллизации)
Найдено, %
Брутто-
формула
Вычислено, %
N
2.2б
57
70-71,5
(гексан)
55,60
5,86
21,75
C9H11N3S
55,92
5,74
21,74
2.2в
50
125-127
(бензол)
64,48
8,17
15,29
C15H23N3S
64,93
8,36
15,15
2.2г
99
76-77
(октан)
68,28
9,06
12,33
C19H31N3S
68,42
9,37
12,60
2.2д
66
130-132
(2-пропанол)
65,88
5,22
16,27
C14H13N3S
65,85
5,13
16,46
2.4а
90
216-217
(этанол)
49,87
4,14
10,20
C17H18BrN3O2S
50,00
4,44
10,29
Продолжение табл. 2.1
Соединение
Выход, %
Т.пл., 0С (растворитель для кристаллизации)
Найдено, %
Брутто-
формула
Вычислено, %
N
2.4б
64
209-210
(этанол)
51,01
5,14
9,98
C18H20BrN3O2S
51,18
4,77
9,94
2.4в
50
145-147
(этанол)
56,06
6,29
8,45
C24H32BrN3O2S
56,91
6,37
8,29
2.4г
71
140-142
(этанол)
59,98
7,03
7,54
C28H40BrN3O2S
59,78
7,16
7,47
2.4д
82
206-208
(этанол)
55,56
4,65
8,71
C23H22BrN3O2S
57,03
4,58
8,67
Таблица 2.2
Физико-химические характеристики
5-[2-(п-метоксифенил)2-оксиэтил]2-алкилтио-1-метил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-
[4,5-с]пиридинов (2.5а-д)
Соединение
Выход, %
Тпл., 0С (растворитель для кристаллизации)
Найдено, %
Брутто-
формула
Вычислено, %
N
2.5а
92
173-175
(этанол)
50,10
6,29
10,26
C17H23N3O2S?2HCl
50,25
6,20
10,34
2.5б
99
133-134
(2-пропанол)
62,05
7,33
11,80
C18H25N3O2S
62,21
7,25
12,09
2.5в
94
115-117
(гексан)
66,17
8,49
9,72
C24H37N3O2S
66,78
8,64
9,74
2.5г
89
78-79
(этанол)
68,14
9,30
8,59
C28H45N3O2S
68,95
9,30
8,62
2.5д
99
118-119
(2-пропанол)
67,90
6,51
10,13
C23H27N3O2S
67,45
6,65
10,26
Таблица 2.3
Спектральные характеристики 2-алкилтио-
1-метилимидазо[4,5-с]пиридинов (2.2б-д)
Соеди-нение
ИК спектр, см-1
2.2б
740; 915; 990; 1040; 1110; 1135; 1185; 1235; 1270; 1585; 1600; 1680
2.2в
735; 775; 870; 905; 970; 1095; 1155; 1250; 1305; 1330; 1595; 1630
2.2г
740; 910; 1045; 110; 1185; 1235; 1280; 1600; 1650
2.2д
700; 750; 785; 905; 1030; 1100; 1180; 1230; 1280; 1570; 1600
Углубленные испытания соединения (2.5а) продемонстрировали, что оно обладает
сильным гипотензивным, антигипертензивным, спазмолитическим, седативным
действием и в
- Київ+380960830922