РОЗДІЛ 2
СИНТЕЗ 2,3-ДИГІДРО-1,3-ТІАЗИН-4(1Н)-ОНІВ ЗА СХЕМОЮ [5+1] ЦИКЛОКОНДЕНСАЦІЇ 2-МЕРКАПТОАКРИЛАМІДІВ З КАРБОНІЛЬНИМИ СПОЛУКАМИ ТА ЇХ ПЕРЕТВОРЕННЯ В
2,3-ДИГІДРОПІРИМІДИН-4(1Н)-ОНИ
З представленого в попередньому розділі огляду літератури, що стосується синтезу частково ненасичених 1,3-азинонових систем випливає значимість такого типу об'єктів як в прикладому, так і теоретичному аспектах для хімії гетероциклічних сполук і, зокрема, 1,3-азинів. Особливу зацікавленість викликають функціоналізовані похідні 1,3-азинів, які створюють варіації декількох замісників в структурі молекули та можуть виступати стартовими субстратами для реалізації подальших перетворень і синтезу на їх основі різноманітних конденсованих систем і гетероциклічних ансамблів.
Тому з метою синтезу функціонально заміщених 2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів типу 2.1 видавалось доцільним і обгрунтованим дослідити реакції високофункціоналізованих похідних 2-меркаптоакриламідів 2.2 з монофункціональними карбонільними сполуками 2.3. Заплановані дослідження є синтетичним втіленням відомої схеми побудови 2,3-дигідротіазинонового циклу за принципом [5+1] циклоконденсації відповідної 1,5-бінуклеофільної компоненти з альдегідами та кетонами, який раніше успішно використовувався для одержання 2,3-дигідробензо-1,3-тіазин-4(1Н)-онів, але практично не вивчався на прикладі простіших структур типу 2.1.
2.1. Синтез 2,3-дигідро-1,3-тіазин -4(1Н)-онів циклоконденсацією
2-меркаптоакриламідів з альдегідами та кетонами
Похідні 2-меркаптоакриламіду, завдяки наявності в їх структурі декількох реакційних центрів, знаходять широке використання в синтезі різноманітних типів гетероциклічних систем: піримідинів [151], 1,3-тіазинів [152], піридинів [153], піразолів [154], тіазолів [155], ізотіазолів [156,157] та тіофенів [158]. На основі конденсації 2-алкілтіо-2-меркапто-1-ціанакриламіду з карбонільними сполуками (альдегідами та кетонами) в кислотних умовах М. Йокогамою і співр. розроблений зручний метод синтезу 2,5,6-заміщених 2,3-дигідро-1,3-тіазин-4-онів [59]. Одначе при використанні в реакції з ацетальдегідом, бензальдегідом та ацетоном спорідненої сполуки - 2-меркапто-2-феніламіно-1-ціанакриламіду - будова продуктів, які при цьому утворюються, однозначно не була встановлена. Г. Гоерделером була запропонована структура 2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-ону, але повністю не виключалась і альтернативна структура 2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-ону [159]. Пощук нових ефективних синтетичних підходів до функціоналізованих похідних 2,3-дигідро-1,3-азин-4(1Н)-онів спонукав нас відтворити експерименти Гоерделера з метою точного встановлення будови продуктів, що утворюються в результаті даної циклоконденсації та вивчення можливостей її застосування в синтезі частково гідрованих азинових систем.
Встановлено, що 2-алкіл(арил)аміно-2-меркапто-2-ціанакриламіди 2.2а-г реагують з широким набором карбонільних сполук 2.3а-и при кипятінні в етанолі в присутності каталітичної кількості п-толуолсульфокислоти (п-ТСК) і дають з хорошими виходами 6-алкіл(арил)аміно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-они 2.1а-л. Високих виходів продуктів 2.1 також вдається досягти при короткотривалому кип'ятінні в крижаній оцтовій кислоті. В подібних умовах, одначе, не реагують такі стерично утруднені аліфатичні кетони як пінакол та ментон. Ацетофенон, циклогептанон та 2,5-диметилгептан-4-он виявились не активними навіть в більш жорстких умовах (кипятіння в i-PrOH, або нагрівання реагентів без розчинника в присутності п-ТСК). Використання карбонільних сполук, активованих електроноакцепторними замісниками (етилпіруват, ізатин та фенілгліоксаль) також не було успішним.
2.2, R1=Me (a), Et (б), Bn (в), Ph (г);
2.3, R2=H, R3=Me (a), 6?,6?-диметилбіцикло-[3.1.1]гепт-2-eн?-2?-іл (б), Ph (в), 4-MeOC6H4 (г), 4-NO2C6H4 (д), 2?,3?-дигідро-1,4-бензодіоксин-6?-іл (е); R2=R3=Me (є); R2=Me, R3=i-Pr (ж); R2,R3=-(CH2)4- (з); R2,R3= адамантиліден (и);
2.1, R1= Me, R2=Н, R3=Ph (а); R1= Et, R2=Н, R3=Ph (б); R1= Et, R2=R3=Ме (в); R1= Bn, R2=H, R3=4-MeOC6H4 (г); R1= Ph, R2=Н, R3=Me (д), 6?,6?-диметилбіцикло-[3.1.1]гепт-2-eн?-2?-іл (е), Ph (є), 4-NO2C6H4 (ж), 2?,3?-дигідро-1,4-бензодіоксин-6?-іл (з); R1= Ph, R2=R3=Me (и), R3= i-Pr (і); R1= Ph, R2,R3=-(CH2)4- (к), адамантиліден (л).
Структура сполук типу 2.1 надійно доведена даними елементного аналізу, ІЧ, 1Н ЯМР, 13С ЯМР спектроскопії та рентгеноструктурного дослідження (таблиці 2.1 і 2.2). ІЧ спектри сполук 2.1 характеризуються смугами поглинання при 3230 (NH), 2220 (СN) та 1660 см-1 (С=О). В їх 1Н ЯМР спектрах наявні сигнали екзоциклічних NH-груп в діапазоні 9.94-10.15 м. ч. (R1=Ph) у вигляді синглетів, або мультиплетів в області 8.18-8.85 м. ч. (R1=Alk). Сигнал ендоциклічного NH-протона знаходиться в області 7.89-8.45 м. ч. і у випадку R2=Н легко ідентифікується за константою спін-спінової взаємодії (КССВ) з протоном в положенні 2 тіазинового циклу, що становить 1-4 Гц. Останній відображається характеристичним дублетом (R3=Ar) при 4.95-6.06 м. ч. з такою ж КССВ, або дублетом квартетів (R3=Me).
Таблиця 2.1. Виходи, константи та результати елементного аналізу 6-алкіл(арил)аміно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів 2.1а-л.
СполукаВихід, %
(метод)Т. топл. °СЗнайдено,%ФормулаВирахувано,%СНNСНN2.1a71 (А)245-24758.994.6216.91C12H11N3OS
245.3058.764.5217.132.1б75 (А)236-23860.484.8816.03C13H13N3OS
259.3360.215.0516.202.1в76 (А)238-24050.896.2720.08C9H13N3OS
211.2951.166.2019.892.1г88 (А)209-21164.705.0412.23C19H17N3OS
351.4364.944.8811.962.1д90 (А)268-27058.504.4012.27C12H11N3OS
245.3058.764.5217.132.1е80 (А)230-23268.416.1812.27C20H21N3OS
351.4768.356.0211.962.1є85(А)
80 (Б)264-26666.204.2213.38C17H13N3OS
307.3866.434.2613.67
Таблиця 2.1 (продовження). Виходи, константи та результати елементного аналізу 6-алкіл(арил)аміно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів 2.1а-л.
С